Tumescentní lidokain Maximální bezpečné dávkování mg/kg (TLA)

Pozadí:

Tumescentní lokální anestezie (TLA) umožňuje širokou škálu terapeutických chirurgických zákroků na podkožních tkáních a kůži, které lze provádět zcela v lokální anestezii ( ). Infiltrace dostatečného objemu TLA způsobí, že cílové tkáně dočasně tumescentují nebo zduří a zpevní.

TLA je definována jako subkutánní infiltrace velkého objemu tumescentního roztoku lokálního anestetika (TLAS). Bezpečné použití TLA vyžaduje bezpečné složení a bezpečné použití tumescentního roztoku lokálního anestetika (TLAS). Podle definice TLAS obsahuje velmi zředěný lidokain (≤ 1 g/litr = 0,1 %) a epinefrin (≤ 1 mg/litr = 1:1 000 000) s hydrogenuhličitanem sodným (10 miliekvivalentů/litr) ve fyziologickém krystaloidním roztoku. Bikarbonát, základní složka, neutralizuje kyselé pH komerčního lidokainu a epinefrinu, čímž eliminuje intenzivní štípání, které často souvisí s infiltrací komerčních lokálních anestetik. Lidokain, který byl infiltrován pro TLA, se označuje jako tumescentní lidokain.

Maximální doporučená dávka schválená FDA je 7 mg/kg pro lidokain s epinefrinovou infiltrací v lokální anestezii. Při TLA se však používají mnohem větší dávky lidokainu v mg/kg. Bezpečnost a účinnost TLA je založena na neočekávané pomalé absorpci lidokainu spojené s velkými objemy velmi zředěného lidokainu a epinefrinu při infiltraci do podkožní tkáně. Publikované odhady maximální bezpečné dávky tumescentního lidokainu v mg/kg jsou odvozeny od pacientů s liposukcí a pohybovaly se v rozmezí od 35 mg/kg do 55 mg/kg ( ) a byly hlášeny mnohem vyšší dávky lidokainu bez zjevné toxicity.

Liposukce, kosmetický chirurgický zákrok, který odstraňuje podkožní tuk, také odstraňuje část tumescentního lidokainu, čímž se snižuje biologická dostupnost lidokainu. Naproti tomu terapeutické operace obvykle neodstraňují subkutánní lidokain, a proto je biologická dostupnost lidokainu relativně zvýšená, stejně jako maximální koncentrace lidokainu v séru (Cmax) a riziko toxicity lidokainu. Protože se TLA nyní používá pro chirurgické postupy nesouvisející s liposukcí, je žádoucí mít spolehlivý odhad maximální bezpečné dávky tumescentního lidokainu na základě klinických údajů od subjektů, které liposukci neprovádějí.

Cílem této studie je získat spolehlivé odhady maximální bezpečné dávky lidokainu v mg/kg po tumescentní lokální anestezii s následnou liposukcí i bez ní. Plán této farmakokinetické studie zahrnuje následující kroky:

1. Ukažte, že existuje významný rozdíl mezi biologickou dostupností tumescentního lidokainu s liposukcí nebo bez ní. To potvrdí nutnost stanovení maximální bezpečné dávky tumescentního lidokainu v mg/kg bez liposukce.
2. Ukažte, že velikost maximální koncentrace lidokainu v séru je lineární funkcí dávky tumescentního lidokainu v mg/kg, s liposukcí a bez ní. To podpoří použití interpolace a extrapolace při diskusi o výsledcích.
3. Pro jakoukoli specifikovanou dávku tumescentního lidokainu v mg/kg odhadněte riziko, že maximální koncentrace lidokainu v séru překročí práh toxicity 6 µg/ml.

Metody:

Protokol a formuláře souhlasu pro tento výzkum byly schváleny institucionálním kontrolním výborem. Všechny klinické výkony musí být prováděny v akreditovaném ambulantním chirurgickém centru.

Koncentrace lidokainu v séru bude měřena vysokotlakou plamenovou chromatografií (HPFC). Dobrovolnice se každá zúčastní tří procedur. Každý postup zahrnuje infiltraci TLA, po níž následují sekvenční vzorky séra získané z periferní žíly pomocí plastového katetru v čase (T) = 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 a 24 hodin. testován na koncentraci lidokainu pomocí HPFC. Pro každý postup se zaznamená dávka tumescentního lidokainu v mg/kg a odpovídající vrchol nebo maximální koncentrace lidokainu v séru (Cmax).

Oblasti cílené pro infiltraci tumescentní lokální anestezie (TLA) se budou lišit subjekt od subjektu a zahrnují břicho, boky, vnější stranu stehna, vnitřní stehna a kolena, ženská prsa, laterální hrudník a záda. U každého subjektu první dva vyšetřovací postupy zahrnují infiltraci TLA bez následné liposukce; ve třetím postupu subjekt obdrží TLA s následnou liposukcí. Každý pacient tak slouží jako její vlastní kontrola. Liposukce bude zahájena jednu až dvě hodiny po dokončení procesu infiltrace. U každého subjektu bude infiltrace TLA ve stejné oblasti a sekvenční infiltrace musí být odděleny alespoň dvěma týdny. Jako kompenzaci za účast ve třech klinických studiích, kde každá procedura vyžaduje více než 24 hodin, bude pacientům poskytnuta liposukce cílové oblasti zdarma.

Celková dávka tumescentního lidokainu v mg/kg se bude lišit mezi pacienty a pro různé postupy u stejného pacienta. Jednotlivý pacient dostane stejnou dávku tumescentního lidokainu v mg/kg alespoň dvakrát, jednou následovanou liposukcí a alespoň jednou bez liposukce. Někteří pacienti dostanou stejnou dávku tumescentního lidokainu pro všechny tři procedury. Podobně, aby se prozkoumal účinek měnících se koncentrací lidokainu nebo koncentrace epinefrinu v roztoku TLA nebo aby se porozuměl účinku měnících se dávek TLA v mg/kg, budou se u některých pacientů tyto faktory měnit.

Aby bylo možné určit, zda liposukce významně ovlivňuje množství lidokainu, které vstupuje do systémové cirkulace, bude porovnána biologická dostupnost tumescentního lidokainu bez liposukce a s liposukcí. Vypočte se statistická významnost rozdílu mezi plochou pod křivkou (AUC) bez liposukce a AUC s liposukcí. Pro každý postup bude graf sekvenčních koncentrací lidokainu v séru C(T) jako funkce času (T). a každá maximální koncentrace lidokainu v séru a čas budou zaznamenány jak s liposukcí, tak bez liposukce. Intervaly spolehlivosti budou stanoveny za účelem odhadu rizika, že pro jakoukoli danou dávku mg/kg překročí Cmax práh toxicity pro lidokain.