BKM120 + karboplatina + paklitaxel pro pacienty s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzený recidivující nebo metastatický pokročilý solidní nádor, pro který neexistuje žádná kurativní léčba. Potvrzení patologie musí být provedeno v MSKCC.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 1
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: ANC ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin > 9 g/dl
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bifosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
• Hořčík ≥ spodní hranice normálu
• Přiměřená funkce jater.
• Sérový bilirubin musí být v horní hranici normálu. (ULN). AST a ALT a alkalická fosfatáza musí být v rozmezí umožňujícím způsobilost. Při určování způsobilosti by se měla použít abnormálnější z těchto dvou hodnot (AST nebo ALT).
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 55 ml/min
• Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 120 mg/dl nebo ≤ 6,7 mmol/L
• HbA1c ≤ 8 %
• Negativní těhotenský test v séru během 14 dnů před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku
• Schopnost polykat perorální léky
• POUZE EXPANZNÍ KOHORA B: Dokumentovaná genetická změna (mutace nebo homozygotní delece) v genu PTEN, identifikovaná platformou testu MSKCC IMPACT nebo jiným testem schváleným CLIA.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem P13K.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na BKM120 nebo na jeho pomocné látky
• Pacienti s neléčenými metastázami v mozku jsou vyloučeni. Této studie se však mohou zúčastnit pacienti s metastatickými nádory CNS, pokud je pacient > 4 týdny od ukončení léčby (vč. ozařování a/nebo chirurgickém zákroku), je v době vstupu do studie klinicky stabilní a nedostává kortikosteroidní léčbu
• Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, ledvin nebo pankreatitidou

• Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

  • lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza sebevražedných pokusů nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým)

    *≥ Úzkost 3. stupně CTCAE

  • Při screeningu skóre hodnocení nálady ≥ 10 na PHQ-9 a/nebo ≥ 15 na GAD-7, pokud není přehodnoceno hodnocením psychiatra
• Pacient zvolí odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku 9 v dotazníku PHQ-9 týkající se potenciálu pro sebevražedné myšlenky nebo myšlenky (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9) Poznámka: Psychiatrický úsudek má přednost před dotazníkem pro hodnocení nálady výsledek/úsudek vyšetřovatelů. Pokud skóre hodnocení nálady nesplňuje kritéria způsobilosti a/nebo se zkoušející domnívá, že pacient má poruchu nálady, kvůli které je pacient nezpůsobilý, nemůže být tento pacient zaregistrován do studie, pokud neproběhne následná konzultace na psychiatrické klinice, ve které psychiatr přehlasuje výsledek dotazníku hodnocení nálady/úsudek vyšetřovatele.
• Pacienti s průjmem ≥ CTCAE stupně 2
• Jakýkoli z následujících souběžných závažných a/nebo nekontrolovaných zdravotních stavů, které by mohly ohrozit účast ve studii:
• ST deprese nebo elevace ≥ 1,5 mm ve 2 nebo více svodech
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
• Anamnéza nebo přítomnost setrvalých ventrikulárních arytmií nebo fibrilace síní
• Klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů za minutu) QTc > 480 ms na screeningovém EKG
• Dokončete blok levého svazku
• Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
• Nestabilní angina pectoris ≤ 6 měsíců před zahájením studie
• Akutní infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zahájením studie
• Jiné klinicky významné srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (třída III nebo IV NYHA) nebo nekontrolovaná hypertenze (viz pokyny WHO-ISH)
• Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
• Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni medikací prodlužující QT interval se známým rizikem indukce Torsades de Pointes, a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci. Seznam zakázaných drog naleznete v příloze E.
• Pacient je v současné době léčen léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. Seznam zakázaných inhibitorů a induktorů CYP 3A4 naleznete v příloze B.
• Pacienti, kteří dostávali systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studie. Systémové kortikosteroidy by neměly být podávány s BKM120 (Použití steroidů jako premedikace a antiemetik pro paklitaxel a karboplatinu, podle doporučení MSKCC, je povoleno). Steroidy podávané jako součást premedikace pro zobrazovací studie nejsou vylučující.).
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii ≤ 4 týdny (6 týdnů u nitrosomočoviny, protilátek nebo mitomycinu-C) před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie (kromě alopecie)
• Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) ≤ 5 účinných poločasů před zahájením studie léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie (kromě alopecie)
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během ≤ 4 týdnů před registrací
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
• Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky sodné soli warfarinu nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu.
• Pacient je v současné době léčen olanzapinem a/nebo jinými léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Během zkoušky musí obě pohlaví používat dvoubariérovou antikoncepci. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné.
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku
• Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím
• Více než 2 předchozí režimy cytotoxické chemoterapie pro recidivující nebo metastatické onemocnění
• Pacienti s multifokálními periferními senzorickými změnami nebo paresteziemi (včetně brnění), které narušují funkci, podle zprávy pacienta (příklad: aktivity každodenního života).
• Pacienti užívající jiné hodnocené terapie
• Pacienti užívající bylinné přípravky/léky
• Pacienti s jakoukoli předchozí anamnézou radiační terapie celé pánve (WPRT)
• POUZE EXPANZNÍ KOHORA A: Více než jeden předchozí režim cytotoxické chemoterapie (v podmínkách recidivujícího a/nebo metastatického onemocnění (cytotoxická chemoterapie podávaná jako součást neoadjuvantní terapie, adjuvantní terapie nebo souběžné chemoradiace s kurativním záměrem není zahrnuta v tomto vyloučení položka). To se netýká expanzní kohorty B.