BKM120 + Carboplatin + Paclitaxel für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigter rezidivierender oder metastasierender fortgeschrittener solider Tumor, für den es keine kurativ orientierte Behandlungsoption gibt. Die Pathologiebestätigung muss im MSKCC durchgeführt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
• Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
• Ausreichende Knochenmarksfunktion, wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hämoglobin > 9 g/dl
• Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (die Verwendung von Biphosphonaten zur Kontrolle einer malignen Hyperkalzämie ist nicht zulässig)
• Magnesium ≥ der unteren Normgrenze
• Ausreichende Leberfunktion.
• Das Serumbilirubin muss innerhalb der oberen Normgrenze liegen. (ULN). AST und ALT sowie alkalische Phosphatase müssen innerhalb des für die Eignung zulässigen Bereichs liegen. Bei der Bestimmung der Eignung sollte der abnormalere der beiden Werte (AST oder ALT) verwendet werden.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 55 ml/min
• Nüchternplasmaglukose (FPG) ≤120 mg/dL oder ≤6,7 mmol/L
• HbA1c ≤ 8 %
• Negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• NUR EXPANSIONSKOHORTE B: Dokumentierte genetische Veränderung (Mutation oder homozygote Deletion) im PTEN-Gen, identifiziert durch die MSKCC IMPACT-Assay-Plattform oder einen anderen von der CLIA zugelassenen Test.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einem P13K-Inhibitor erhalten haben.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder einen seiner Hilfsstoffe
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Allerdings können Patienten mit metastasierten ZNS-Tumoren an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient mehr als 4 Wochen nach Abschluss der Therapie (inkl. Bestrahlung und/oder Operation), ist zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil und erhält keine Kortikosteroidtherapie
• Patienten mit akuter oder chronischer Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis

• Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen nach Beurteilung durch den Prüfer oder einen Psychiater oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbeurteilung des Patienten:

  • medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive Episode einer Major Depression, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)

    *≥ CTCAE-Angstgrad 3

  • Beim Screening wurden Stimmungsbewertungswerte von ≥ 10 bei PHQ-9 und/oder ≥ 15 bei GAD-7 erreicht, sofern dies nicht durch die Beurteilung durch einen Psychiater außer Kraft gesetzt wurde
• Der Patient wählt eine Antwort von „1, 2 oder 3“ für Frage 9 des PHQ-9-Fragebogens hinsichtlich der Möglichkeit von Suizidgedanken oder -gedanken (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9). Hinweis: Das psychiatrische Urteil hat Vorrang vor dem Fragebogen zur Stimmungsbeurteilung Ergebnis/Ermittlerurteil. Wenn die Stimmungsbewertungswerte die Zulassungskriterien nicht erfüllen und/oder der Prüfer der Meinung ist, dass ein Patient an einer Stimmungsstörung leidet, die ihn von der Teilnahme ausgeschlossen macht, darf dieser Patient nicht für die Studie registriert werden, es sei denn, es findet eine anschließende Konsultation in einer psychiatrischen Klinik statt, bei der der Psychiater dies außer Kraft setzt Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbeurteilung/Beurteilung des Untersuchers.
• Patienten mit Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2
• Eine der folgenden gleichzeitigen schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten:
• ST-Senkung oder -Hebung von ≥ 1,5 mm in 2 oder mehr Ableitungen
• Angeborenes langes QT-Syndrom
• Anamnese oder Vorhandensein anhaltender ventrikulärer Arrhythmien oder Vorhofflimmern
• Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute) QTc > 480 ms im Screening-EKG
• Kompletter Linksschenkelblock
• Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
• Instabile Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
• Akuter Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
• Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen wie behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) oder unkontrollierter Bluthochdruck (siehe WHO-ISH-Richtlinien)
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus
• Andere gleichzeitig auftretende schwerwiegende und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Absorption von BKM120 erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
• Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation mit hämatopoetischen koloniestimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) behandelt wurden. Die Erythropoetin- oder Darbepoetin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wird
• Patienten, die derzeit eine Behandlung mit QT-verlängernden Medikamenten erhalten, bei denen ein bekanntes Risiko für die Auslösung von Torsades de Pointes besteht und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Eine Liste der verbotenen Drogen finden Sie in Anhang E.
• Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Eine Liste der verbotenen CYP 3A4-Inhibitoren und -Induktoren finden Sie in Anhang B.
• Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation systemische Kortikosteroide erhalten haben. Systemische Kortikosteroide sollten nicht zusammen mit BKM120 verabreicht werden (die Verwendung von Steroiden als Prämedikation und Antiemetika für Paclitaxel und Carboplatin gemäß den MSKCC-Richtlinien ist zulässig). Steroide, die als Teil der Prämedikation für bildgebende Untersuchungen verabreicht werden, sind kein Ausschlusskriterium.
• Patienten, die ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn der Studienmedikation eine Chemotherapie oder eine gezielte Krebstherapie erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie (außer Alopezie) erholt haben
• Patienten, die kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) ≤ 5 effektive Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben (außer Alopezie)
• Patienten, die innerhalb von ≤ 4 Wochen vor der Registrierung eine Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder einem anderen Coumadin-Derivat-Antikoagulans einnehmen.
• Der Patient wird derzeit mit Olanzapin und/oder anderen Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Während der Studie müssen beide Geschlechter Doppelbarriere-Verhütungsmittel verwenden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom P450-Wechselwirkungen beeinträchtigt werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam angesehen.
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder exzidiertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Der Patient ist nicht in der Lage oder willens, sich an das Studienprotokoll zu halten oder uneingeschränkt mit dem Prüfarzt zu kooperieren
• Mehr als 2 frühere zytotoxische Chemotherapien bei rezidivierender oder metastasierender Erkrankung
• Patienten mit multifokalen peripheren sensorischen Veränderungen oder Parästhesien (einschließlich Kribbeln), die die Funktion beeinträchtigen, laut Patientenbericht (Beispiel: Aktivitäten des täglichen Lebens).
• Patienten, die andere Prüftherapien erhalten
• Patienten, die pflanzliche Präparate/Medikamente erhalten
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Strahlentherapie des gesamten Beckens (WPRT)
• NUR EXPANSIONSKOHORTE A: Mehr als eine vorherige zytotoxische Chemotherapie (im Rahmen einer rezidivierenden und/oder metastasierten Erkrankung; eine zytotoxische Chemotherapie als Teil einer neoadjuvanten Therapie, einer adjuvanten Therapie oder einer gleichzeitigen Radiochemotherapie mit kurativer Absicht ist in diesem Ausschluss nicht enthalten Artikel). Dies gilt nicht für Erweiterungskohorte B.