BKM120 + Carboplatina + Paclitaxel para Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

• Tumor sólido avançado recorrente ou metastático confirmado patologicamente, para o qual não há opção de tratamento com intenção curativa. A confirmação da patologia deve ser realizada no MSKCC.
• Idade ≥ 18 anos
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1
• Expectativa de vida de ≥ 12 semanas
• Função adequada da medula óssea conforme demonstrado por: CAN ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hemoglobina > 9 g/dL
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bifosfonatos para controle da hipercalcemia maligna)
• Magnésio ≥ o limite inferior do normal
• Função hepática adequada.
• A bilirrubina sérica deve estar dentro do limite superior do normal. (ULN). AST e ALT e Fosfatase Alcalina devem estar dentro do intervalo que permite a elegibilidade. Ao determinar a elegibilidade, o mais anormal dos dois valores (AST ou ALT) deve ser usado.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas ≥ 55 mL/min
• Glicemia plasmática em jejum (FPG) ≤120 mg/dL ou ≤6,7 mmol/L
• HbA1c ≤ 8%
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar
• Capacidade de engolir medicação oral
• EXPANSÃO COORTE B APENAS: Alteração genética documentada (mutação ou deleção homozigótica) no gene PTEN, identificada pela plataforma de ensaio MSKCC IMPACT ou outro teste aprovado pela CLIA.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor de P13K.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou aos seus excipientes
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas são excluídos. No entanto, pacientes com tumores metastáticos do SNC podem participar deste estudo, se o paciente estiver > 4 semanas após o término da terapia (incl. radiação e/ou cirurgia), está clinicamente estável no momento da entrada no estudo e não está recebendo terapia com corticosteroides
• Pacientes com doença hepática, renal ou pancreatite aguda ou crônica

• Pacientes com os seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

  • história clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)

    *≥ Ansiedade grau 3 CTCAE

  • Na triagem, pontuações de classificação de humor de ≥ 10 no PHQ-9 e/ou ≥ 15 no GAD-7, a menos que anulado pela avaliação do psiquiatra
• O paciente seleciona uma resposta de "1, 2 ou 3" para a pergunta 9 no questionário PHQ-9 em relação ao potencial para pensamentos ou ideação suicida (independente da pontuação total do PHQ-9) Nota: O julgamento psiquiátrico prevalece sobre o questionário de avaliação do humor resultado/julgamento dos investigadores. Se as pontuações de classificação de humor não atenderem aos critérios de elegibilidade e/ou o investigador considerar que um paciente tem transtorno de humor que o torna inelegível, esse paciente não pode ser registrado no estudo, a menos que haja uma consulta clínica psiquiátrica subsequente na qual o psiquiatra anule a resultado do questionário de avaliação do humor/julgamento do investigador.
• Pacientes com diarreia ≥ CTCAE grau 2
• Qualquer uma das seguintes condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo:
• Depressão ou elevação de ST ≥ 1,5 mm em 2 ou mais derivações
• Síndrome do QT longo congênito
• História ou presença de arritmias ventriculares sustentadas ou fibrilação atrial
• Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto) QTc > 480 ms no ECG de triagem
• Bloqueio de ramo esquerdo completo
• Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
• Angina de peito instável ≤ 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
• Infarto agudo do miocárdio ≤ 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
• Outras doenças cardíacas clinicamente significativas, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (NYHA Classe III ou IV) ou hipertensão não controlada (consulte as diretrizes WHO-ISH)
• Pacientes com diabetes melito não controlado
• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente
• Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos que prolongam o intervalo QT com um risco conhecido de induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte o Apêndice E para obter uma lista de drogas proibidas.
• O paciente está atualmente sendo tratado com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser interrompido ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte o Apêndice B para obter uma lista de inibidores e indutores CYP 3A4 proibidos.
• Pacientes que receberam corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. Corticosteróides sistêmicos não devem ser administrados com BKM120 (o uso de esteróides como pré-medicação e antieméticos para paclitaxel e carboplatina, de acordo com as diretrizes do MSKCC, é permitido). Esteróides administrados como parte de pré-medicação para estudos de imagem não são excludentes).
• Pacientes que receberam quimioterapia ou terapia anticâncer direcionada ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia (exceto alopecia)
• Pacientes que receberam qualquer terapêutica contínua ou intermitente de pequena molécula (excluindo anticorpos monoclonais) ≤ 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia (exceto alopecia)
• Pacientes que receberam radioterapia ≤ 4 semanas antes do registro
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina.
• O paciente está atualmente sendo tratado com olanzapina e/ou outros medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser interrompido ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade. Contraceptivos de dupla barreira devem ser usados ​​durante o teste por ambos os sexos. Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo.
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero
• O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador
• Mais de 2 regimes anteriores de quimioterapia citotóxica para doença recorrente ou metastática
• Pacientes com alterações sensoriais periféricas multifocais ou parestesias (incluindo formigamento) que interferem na função, conforme relato do paciente (exemplo: atividades da vida diária).
• Pacientes recebendo outras terapias em investigação
• Pacientes recebendo preparações/medicamentos fitoterápicos
• Pacientes com qualquer história anterior de radioterapia pélvica total (WPRT)
• COORTE DE EXPANSÃO A APENAS: Mais de um regime de quimioterapia citotóxica anterior (no cenário de doença recorrente e/ou metastática (quimioterapia citotóxica administrada como parte da terapia neoadjuvante, terapia adjuvante ou quimiorradiação concomitante para intenção curativa não está incluída nesta exclusão item). Isso não se aplica à Coorte de Expansão B.