BKM120 + Carboplatine + Paclitaxel pour les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Tumeur solide avancée récurrente ou métastatique confirmée pathologiquement, pour laquelle il n'existe pas d'option de traitement à visée curative. La confirmation de la pathologie doit être effectuée au MSKCC.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 1
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme indiqué par : ANC ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL
• Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (l'utilisation de biphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisée)
• Magnésium ≥ la limite inférieure de la normale
• Fonction hépatique adéquate.
• La bilirubine sérique doit se situer dans la limite supérieure de la normale. (ULN). L'AST et l'ALT et la phosphatase alcaline doivent se situer dans la plage permettant l'éligibilité. Pour déterminer l'éligibilité, la plus anormale des deux valeurs (AST ou ALT) doit être utilisée.
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures ≥ 55 mL/min
• Glycémie à jeun (FPG) ≤120 mg/dL ou ≤6,7 mmol/L
• HbA1c ≤ 8%
• Test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude chez les femmes en âge de procréer
• Capacité à avaler des médicaments oraux
• CHORTE D'EXPANSION B UNIQUEMENT : Altération génétique documentée (mutation ou délétion homozygote) du gène PTEN, identifiée par la plateforme de test MSKCC IMPACT ou un autre test approuvé par la CLIA.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de P13K.
• Patients présentant une hypersensibilité connue au BKM120 ou à ses excipients
• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées sont exclus. Cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du SNC peuvent participer à cet essai, si le patient est > 4 semaines après la fin du traitement (incl. radiothérapie et/ou chirurgie), est cliniquement stable au moment de l'entrée dans l'étude et ne reçoit pas de corticothérapie
• Patients atteints de maladie hépatique, rénale ou de pancréatite aiguë ou chronique

• Patients présentant les troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'investigateur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient :

  • antécédent médicalement documenté ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idée suicidaire, ou idée d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui)

    *≥ Anxiété de grade CTCAE 3

  • Lors du dépistage, scores d'évaluation de l'humeur ≥ 10 sur PHQ-9 et/ou ≥ 15 sur GAD-7, à moins qu'ils ne soient annulés par l'évaluation du psychiatre
• Le patient sélectionne une réponse de "1, 2 ou 3" pour la question 9 du questionnaire PHQ-9 concernant le potentiel de pensées ou d'idéations suicidaires (indépendamment du score total du PHQ-9) Remarque : Le jugement psychiatrique prévaut sur le questionnaire d'évaluation de l'humeur résultat/jugement des enquêteurs. Si les scores d'évaluation de l'humeur ne répondent pas aux critères d'éligibilité et/ou si l'investigateur estime qu'un patient souffre d'un trouble de l'humeur qui le rend inéligible, ce patient peut ne pas être inscrit à l'étude à moins qu'il n'y ait une consultation ultérieure en clinique psychiatrique au cours de laquelle le psychiatre annule la décision. résultat du questionnaire d'évaluation de l'humeur/jugement de l'investigateur.
• Patients souffrant de diarrhée ≥ CTCAE grade 2
• L'une des conditions médicales graves et/ou non contrôlées suivantes pouvant compromettre la participation à l'étude :
• Sous-décalage ou sus-décalage du segment ST ≥ 1,5 mm dans 2 dérivations ou plus
• Syndrome du QT long congénital
• Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires soutenues ou de fibrillation auriculaire
• Bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 battements par minute) QTc > 480 msec à l'ECG de dépistage
• Bloc de branche gauche complet
• Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
• Angine de poitrine instable ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude
• Infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude
• Autres maladies cardiaques cliniquement significatives telles que l'insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (NYHA Classe III ou IV) ou l'hypertension non contrôlée (veuillez vous référer aux directives de l'OMS-ISH)
• Patients atteints de diabète sucré non contrôlé
• Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BKM120 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle). Les patients souffrant de diarrhée non résolue seront exclus comme indiqué précédemment
• Patients qui ont été traités avec des facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude. Le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
• Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments allongeant l'intervalle QT avec un risque connu d'induire des torsades de pointes et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Veuillez vous référer à l'annexe E pour une liste des drogues interdites.
• Le patient est actuellement traité avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Veuillez vous référer à l'annexe B pour une liste des inhibiteurs et inducteurs interdits du CYP 3A4.
• Patients ayant reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude. Les corticostéroïdes systémiques ne doivent pas être administrés avec le BKM120 (l'utilisation de stéroïdes comme prémédication et antiémétique pour le paclitaxel et le carboplatine, conformément aux directives du MSKCC, est autorisée). Les stéroïdes administrés dans le cadre de prémédications pour des études d'imagerie ne sont pas exclusifs.).
• Patients ayant reçu une chimiothérapie ou un traitement anticancéreux ciblé ≤ 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant de commencer le médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement (à l'exception de l'alopécie)
• Patients ayant reçu une thérapie continue ou intermittente à petites molécules (à l'exclusion des anticorps monoclonaux) ≤ 5 demi-vies efficaces avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie (sauf l'alopécie)
• Patients ayant reçu une radiothérapie dans les ≤ 4 semaines précédant l'inscription
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• Patients qui prennent actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine.
• Le patient est actuellement traité avec de l'olanzapine et/ou d'autres médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes ou adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude.
• Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans, sauf carcinome basocellulaire de la peau guéri ou carcinome in situ excisé du col de l'utérus
• Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur
• Plus de 2 schémas de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour une maladie récurrente ou métastatique
• Patients présentant des altérations sensorielles périphériques multifocales ou des paresthésies (y compris des picotements) interférant avec la fonction, par rapport de patient (exemple : activités de la vie quotidienne).
• Patients recevant d'autres traitements expérimentaux
• Patients recevant des préparations/médicaments à base de plantes
• Patients ayant des antécédents de radiothérapie pelvienne complète (WPRT)
• COHORTE D'EXTENSION A UNIQUEMENT : plus d'un schéma de chimiothérapie cytotoxique antérieur (dans le cadre d'une maladie récurrente et/ou métastatique (la chimiothérapie cytotoxique administrée dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant, d'un traitement adjuvant ou d'une chimioradiothérapie concomitante à visée curative n'est pas incluse dans cette exclusion article). Cela ne s'applique pas à la cohorte d'expansion B.