BKM120 + karboplatyna + paklitaksel dla pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Patologicznie potwierdzony nawracający lub zaawansowany guz lity z przerzutami, dla którego nie ma opcji leczenia ukierunkowanej na wyleczenie. Potwierdzenie patologii musi być wykonane w MSKCC.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤ 1
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują: ANC ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina > 9 g/dl
• Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bifosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
• Magnez ≥ dolna granica normy
• Odpowiednia czynność wątroby.
• Stężenie bilirubiny w surowicy musi mieścić się w górnej granicy normy. (GGN). AspAT i ALT oraz fosfataza alkaliczna muszą mieścić się w zakresie pozwalającym na kwalifikację. Przy określaniu kwalifikowalności należy zastosować bardziej nieprawidłową z dwóch wartości (AST lub ALT).
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens dobowy ≥ 55 ml/min
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≤120 mg/dl lub ≤6,7 mmol/l
• HbA1c ≤ 8%
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym u kobiet w wieku rozrodczym
• Zdolność do połykania leków doustnych
• TYLKO KOHOTA EKSPANSJI B: Udokumentowana zmiana genetyczna (mutacja lub delecja homozygotyczna) w genie PTEN, zidentyfikowana za pomocą platformy testowej MSKCC IMPACT lub innego testu zatwierdzonego przez CLIA.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem P13K.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na BKM120 lub na jego substancje pomocnicze
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni. Jednak pacjenci z przerzutowymi guzami OUN mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli od zakończenia terapii u pacjenta minęły > 4 tygodnie (wł. radioterapii i (lub) zabiegu chirurgicznego), stan kliniczny jest stabilny w chwili włączenia do badania i nie jest leczony kortykosteroidami
• Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, nerek lub zapaleniem trzustki

• Pacjenci z następującymi zaburzeniami nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

  • udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenie afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)

    *≥ Niepokój stopnia 3. wg CTCAE

  • Podczas badania przesiewowego ocena nastroju ≥ 10 w skali PHQ-9 i/lub ≥ 15 w skali GAD-7, chyba że zostanie to odrzucone przez psychiatrę
• Pacjent wybiera odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie 9 kwestionariusza PHQ-9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli lub myśli samobójczych (niezależnie od całkowitego wyniku PHQ-9) Uwaga: opinia psychiatryczna jest nadrzędna wobec kwestionariusza oceny nastroju wynik/ocena badaczy. Jeśli wyniki oceny nastroju nie spełniają kryteriów kwalifikacji i/lub badacz uzna, że ​​pacjent cierpi na zaburzenia nastroju, które czynią go niekwalifikującym się, pacjent ten może nie zostać zarejestrowany do badania, chyba że odbędzie się kolejna konsultacja w klinice psychiatrycznej, podczas której psychiatra unieważni wynik kwestionariusza oceny nastroju/ocena badacza.
• Pacjenci z biegunką stopnia ≥ CTCAE 2
• Dowolne z następujących współistniejących ciężkich i/lub niekontrolowanych schorzeń, które mogą zagrozić uczestnictwu w badaniu:
• Obniżenie lub uniesienie odcinka ST o ≥ 1,5 mm w 2 lub więcej odprowadzeniach
• Wrodzony zespół długiego QT
• Historia lub obecność utrzymujących się arytmii komorowych lub migotania przedsionków
• Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę) QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG
• Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa
• Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
• Niestabilna dławica piersiowa ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Inne istotne klinicznie choroby serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (klasa III lub IV według NYHA) lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (patrz wytyczne WHO-ISH)
• Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą
• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie BKM120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej
• Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki wydłużające odstęp QT ze znanym ryzykiem wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Proszę odnieść się do Załącznika E, aby zapoznać się z listą zabronionych narkotyków.
• Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Lista zabronionych inhibitorów i induktorów CYP 3A4 znajduje się w Załączniku B.
• Pacjenci, którzy otrzymywali ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Kortykosteroidów ogólnoustrojowych nie należy podawać z BKM120 (stosowanie steroidów jako premedykacji i leków przeciwwymiotnych dla paklitakselu i karboplatyny, zgodnie z wytycznymi MSKCC, jest dozwolone). Sterydy podawane w premedykacji do badań obrazowych nie wykluczają).
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową ≤ 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii (z wyjątkiem łysienia)
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) ≤ 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii (z wyjątkiem łysienia)
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu ≤ 4 tygodni przed rejestracją
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny.
• Pacjent jest obecnie leczony olanzapiną i/lub innymi lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. W okresie próbnym obie płcie muszą stosować antykoncepcję o podwójnej barierze. Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu.
• Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy
• Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem
• Więcej niż 2 wcześniejsze schematy chemioterapii cytotoksycznej w przypadku nawrotu choroby lub przerzutów
• Pacjenci z wieloogniskowymi zmianami czucia obwodowego lub parestezjami (w tym mrowieniem) zaburzającymi funkcjonowanie, według zgłoszenia pacjenta (przykład: codzienne czynności).
• Pacjenci otrzymujący inne terapie eksperymentalne
• Pacjenci otrzymujący preparaty/leki ziołowe
• Pacjenci z jakąkolwiek wcześniejszą radioterapią całej miednicy (WPRT)
• TYLKO DOSKONAŁA KOHORA A: więcej niż jeden wcześniejszy schemat chemioterapii cytotoksycznej (w przypadku nawrotu choroby i/lub choroby z przerzutami (to wykluczenie nie obejmuje chemioterapii cytotoksycznej podawanej jako część terapii neoadiuwantowej, terapii adjuwantowej lub jednoczesnej chemioradioterapii w celu wyleczenia) przedmiot). Nie dotyczy to rozszerzonej kohorty B.