BKM120 + carboplatino + paclitaxel per pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Tumore solido avanzato recidivante o metastatico confermato patologicamente, per il quale non esiste un'opzione terapeutica con intento curativo. La conferma della patologia deve essere eseguita presso MSKCC.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤ 1
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Adeguata funzionalità del midollo osseo come dimostrato da: ANC ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, emoglobina > 9 g/dL
• Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bifosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
• Magnesio ≥ il limite inferiore della norma
• Adeguata funzionalità epatica.
• La bilirubina sierica deve essere entro il limite superiore della norma. (ULN). AST e ALT e fosfatasi alcalina devono rientrare nell'intervallo che consente l'ammissibilità. Nel determinare l'ammissibilità dovrebbe essere utilizzato il più anormale dei due valori (AST o ALT).
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore ≥ 55 ml/min
• Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤120 mg/dL o ≤6,7 mmol/L
• HbA1c ≤ 8%
• Test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio in donne potenzialmente fertili
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• SOLO COORTE DI ESPANSIONE B: Alterazione genetica documentata (mutazione o delezione omozigote) nel gene PTEN, identificata dalla piattaforma di analisi IMPACT MSKCC o altro test approvato CLIA.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore P13K.
• Pazienti con nota ipersensibilità al BKM120 o ai suoi eccipienti
• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali non trattate. Tuttavia, i pazienti con tumori del SNC metastatici possono partecipare a questo studio, se il paziente è > 4 settimane dal completamento della terapia (incl. radioterapia e/o intervento chirurgico), è clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio e non sta ricevendo terapia con corticosteroidi
• Pazienti con fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite

• Pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente:

  • storia clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di fare del male ad altri)

    *≥ Ansia di grado 3 CTCAE

  • Allo screening, punteggi di valutazione dell'umore ≥ 10 su PHQ-9 e/o ≥ 15 su GAD-7, a meno che non siano annullati dalla valutazione dello psichiatra
• Il paziente seleziona una risposta di "1, 2 o 3" per la domanda 9 sul questionario PHQ-9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari o ideazione (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9) Nota: il giudizio psichiatrico prevale sul questionario di valutazione dell'umore risultato/giudizio degli investigatori. Se i punteggi di valutazione dell'umore non soddisfano i criteri di ammissibilità e/o lo sperimentatore ritiene che un paziente abbia un disturbo dell'umore che lo renda non idoneo, tale paziente non può essere registrato allo studio a meno che non vi sia una successiva consultazione clinica psichiatrica in cui lo psichiatra annulla il risultato del questionario di valutazione dell'umore/giudizio del ricercatore.
• Pazienti con diarrea di grado ≥ CTCAE 2
• Una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio:
• depressione o elevazione del tratto ST ≥ 1,5 mm in 2 o più derivazioni
• Sindrome congenita del QT lungo
• Anamnesi o presenza di aritmie ventricolari sostenute o fibrillazione atriale
• Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti al minuto) QTc > 480 msec all'ECG di screening
• Blocco di branca sinistro completo
• Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
• Angina pectoris instabile ≤ 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Infarto miocardico acuto ≤ 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Altre malattie cardiache clinicamente significative come l'insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (classe NYHA III o IV) o ipertensione incontrollata (fare riferimento alle linee guida OMS-ISH)
• Pazienti con diabete mellito non controllato
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). I pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato
• Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci che prolungano l'intervallo QT con un rischio noto di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio. Si prega di fare riferimento all'Appendice E per un elenco di droghe proibite.
• Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento all'Appendice B per un elenco di inibitori e induttori del CYP 3A4 proibiti.
• - Pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. I corticosteroidi sistemici non devono essere somministrati con BKM120 (è consentito l'uso di steroidi come premedicazione e antiemetici per paclitaxel e carboplatino, secondo le linee guida MSKCC). Gli steroidi somministrati come parte di premedicazioni per studi di imaging non sono esclusivi.).
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata ≤ 4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia (tranne l'alopecia)
• Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) ≤ 5 emivite efficaci prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia (tranne l'alopecia)
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro ≤ 4 settimane prima della registrazione
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina.
• Il paziente è attualmente in trattamento con olanzapina e/o altri farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio.
• Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. I contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi. I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio.
• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice
• - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore
• Più di 2 precedenti regimi chemioterapici citotossici per malattia ricorrente o metastatica
• Pazienti con alterazioni sensoriali periferiche multifocali o parestesie (incluso formicolio) che interferiscono con la funzione, per rapporto del paziente (esempio: attività della vita quotidiana).
• Pazienti che ricevono altre terapie sperimentali
• Pazienti che ricevono preparazioni erboristiche/farmaci
• Pazienti con una storia precedente di radioterapia pelvica intera (WPRT)
• SOLO COORTE DI ESPANSIONE A: Più di un precedente regime di chemioterapia citotossica (nel contesto di malattia ricorrente e/o metastatica (chemioterapia citotossica somministrata come parte di una terapia neo-adiuvante, terapia adiuvante o chemioradioterapia concomitante a scopo curativo non è inclusa in questa esclusione articolo). Questo non si applica alla coorte di espansione B.