BKM120 + Carboplatin + Paclitaxel til patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patologisk bekræftet recidiverende eller metastatisk fremskreden solid tumor, for hvilken der ikke er nogen behandlingsmulighed med kurativ hensigt. Patologisk bekræftelse skal udføres på MSKCC.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
• Forventet levetid på ≥ 12 uger
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplader ≥ 100 x 109/L, Hæmoglobin > 9 g/dL
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bifosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
• Magnesium ≥ den nedre normalgrænse
• Tilstrækkelig leverfunktion.
• Serumbilirubin skal ligge inden for den øvre normalgrænse. (ULN). AST og ALT og alkalisk fosfatase skal være inden for det område, der tillader berettigelse. Ved bestemmelse af berettigelse skal den mere unormale af de to værdier (AST eller ALT) anvendes.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 55 ml/min.
• Fastende plasmaglukose (FPG) ≤120 mg/dL eller ≤6,7 mmol/L
• HbA1c ≤ 8 %
• Negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling hos kvinder i den fødedygtige alder
• Evne til at sluge oral medicin
• KUN UDVIDELSEKOHORT B: Dokumenteret genetisk ændring (mutation eller homozygot deletion) i PTEN-genet, identificeret af MSKCC IMPACT-analyseplatformen eller anden CLIA-godkendt test.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en P13K-hæmmer.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for BKM120 eller dets hjælpestoffer
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser er udelukket. Patienter med metastaserende CNS-tumorer kan dog deltage i dette forsøg, hvis patienten er > 4 uger fra afsluttet behandling (inkl. stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart og modtager ikke kortikosteroidbehandling
• Patienter med akut eller kronisk lever, nyresygdom eller pancreatitis

• Patienter med følgende stemningslidelser som vurderet af efterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema:

  • medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller forestillinger eller mordforestillinger (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre)

    *≥ CTCAE grad 3 angst

  • Ved screening blev humørvurderingsscore på ≥ 10 på PHQ-9 og/eller ≥ 15 på GAD-7, medmindre de tilsidesættes af psykiaters vurdering
• Patienten vælger et svar på "1, 2 eller 3" for spørgsmål 9 på PHQ-9-spørgeskemaet vedrørende potentiale for selvmordstanker eller -forestillinger (uafhængig af den samlede score for PHQ-9) Bemærk: Den psykiatriske bedømmelse tilsidesætter spørgeskemaet til stemningsvurdering resultat/etterforskernes vurdering. Hvis humørvurderingsresultater ikke opfylder berettigelseskriterierne, og/eller investigator vurderer, at en patient har en stemningslidelse, der gør patienten ude af stand til at deltage, kan denne patient muligvis ikke registreres i undersøgelsen, medmindre der er en efterfølgende psykiatrisk klinikkonsultation, hvor psykiateren tilsidesætter humørvurdering spørgeskemaresultat/undersøgerens vurdering.
• Patienter med diarré ≥ CTCAE grad 2
• Enhver af følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen:
• ST-depression eller elevation på ≥ 1,5 mm i 2 eller flere ledninger
• Medfødt langt QT-syndrom
• Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulære arytmier eller atrieflimren
• Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 slag i minuttet) QTc > 480 msek på screening-EKG
• Komplet venstre grenblok
• Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
• Ustabil angina pectoris ≤ 6 måneder før start af studielægemidlet
• Akut myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før start af studielægemidlet
• Anden klinisk signifikant hjertesygdom, såsom kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (NYHA klasse III eller IV) eller ukontrolleret hypertension (se venligst WHO-ISH-retningslinjerne)
• Patienter med ukontrolleret diabetes mellitus
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​BKM120 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). Patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet
• Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin kan fortsættes, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med QT-forlængende medicin med en kendt risiko for at inducere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinen påbegyndes. Se venligst bilag E for en liste over forbudte lægemidler.
• Patienten behandles i øjeblikket med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin, før undersøgelseslægemidlet påbegyndes. Se venligst Appendiks B for en liste over forbudte CYP 3A4-hæmmere og induktorer.
• Patienter, der har fået systemiske kortikosteroider ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Systemiske kortikosteroider bør ikke administreres sammen med BKM120 (Anvendelse af steroider som præmedicinering og antiemetika til paclitaxel og carboplatin ifølge MSKCC-retningslinjer er tilladt). Steroider givet som en del af præmedicinering til billeddannelsesundersøgelser er ikke udelukkende.).
• Patienter, der har modtaget kemoterapi eller målrettet anticancerbehandling ≤ 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling (undtagen alopeci)
• Patienter, der har modtaget kontinuerlig eller intermitterende småmolekyleterapi (eksklusive monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling (undtagen alopeci)
• Patienter, der har modtaget strålebehandling inden for ≤ 4 uger før registrering
• Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der i øjeblikket tager terapeutiske doser warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant.
• Patienten er i øjeblikket i behandling med olanzapin og/eller andre lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet.
• Kvinder, der er gravide eller ammer eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode. Dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges af begge køn gennem forsøget. Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan blive påvirket af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse.
• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion
• Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret carcinom in situ af livmoderhalsen
• Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator
• Mere end 2 tidligere cytotoksiske kemoterapiregimer for tilbagevendende eller metastatisk sygdom
• Patienter med multifokale perifere sensoriske ændringer eller paræstesier (herunder snurren), der forstyrrer funktionen, pr. patientrapport (eksempel: dagligdagsaktiviteter).
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesterapier
• Patienter, der modtager urtepræparater/medicin
• Patienter med en tidligere historie med strålebehandling af hele bækkenet (WPRT)
• KUN UDVIDELSEKOHORT A: Mere end ét tidligere cytotoksisk kemoterapiregime (i forbindelse med recidiverende og/eller metastatisk sygdom (cytotoksisk kemoterapi givet som en del af neo-adjuverende terapi, adjuverende terapi eller samtidig kemoterapi i helbredende hensigt er ikke inkluderet i denne udelukkelse vare). Dette gælder ikke for udvidelseskohorte B.