BKM120 + Carboplatine + Paclitaxel voor patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Pathologisch bevestigde recidiverende of gemetastaseerde gevorderde solide tumor, waarvoor geen curatieve behandeloptie bestaat. Pathologiebevestiging moet worden uitgevoerd bij MSKCC.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1
• Levensverwachting van ≥ 12 weken
• Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit: ANC ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, hemoglobine > 9 g/dl
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (gebruik van bifosfonaten voor beheersing van maligne hypercalciëmie is niet toegestaan)
• Magnesium ≥ de ondergrens van normaal
• Voldoende leverfunctie.
• Serumbilirubine moet binnen de bovengrens van normaal zijn. (ULN). AST en ALT en alkalische fosfatase moeten binnen het bereik liggen om in aanmerking te komen. Bij het bepalen of u in aanmerking komt, moet de meest abnormale van de twee waarden (AST of ALT) worden gebruikt.
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of 24-uursklaring ≥ 55 ml/min
• Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤120 mg/dl of ≤6,7 mmol/l
• HbA1c ≤ 8%
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken
• UITSLUITEND EXPANSIECOHORT B: Gedocumenteerde genetische verandering (mutatie of homozygote deletie) in het PTEN-gen, geïdentificeerd door het MSKCC IMPACT-testplatform of een andere door CLIA goedgekeurde test.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met een P13K-remmer.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor BKM120 of voor zijn hulpstoffen
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen zijn uitgesloten. Patiënten met gemetastaseerde CZS-tumoren kunnen echter deelnemen aan deze studie, als de patiënt meer dan 4 weken verwijderd is van het einde van de therapie (incl. bestraling en/of operatie), klinisch stabiel is op het moment van deelname aan de studie en geen behandeling met corticosteroïden krijgt
• Patiënten met acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis

• Patiënten met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt:

  • medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen)

    *≥ CTCAE graad 3 angst

  • Bij screening, stemmingsscores van ≥ 10 op PHQ-9 en/of ≥ 15 op GAD-7, tenzij overruled door de beoordeling van de psychiater
• Patiënt selecteert een antwoord van "1, 2 of 3" voor vraag 9 op de PHQ-9-vragenlijst met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten of -ideeën (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9) Opmerking: het psychiatrische oordeel heeft voorrang op de stemmingsbeoordelingsvragenlijst resultaat/oordeel van de onderzoeker. Als de stemmingsscores niet voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen en/of de onderzoeker van mening is dat een patiënt een stemmingsstoornis heeft waardoor de patiënt niet in aanmerking komt, mag die patiënt niet worden geregistreerd voor het onderzoek, tenzij er een daaropvolgende consultatie van een psychiatrische kliniek is waarin de psychiater de stemmingsbeoordeling vragenlijst resultaat/onderzoeker oordeel.
• Patiënten met diarree ≥ CTCAE graad 2
• Een van de volgende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen:
• ST-depressie of elevatie van ≥ 1,5 mm in 2 of meer afleidingen
• Congenitaal lang QT-syndroom
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende ventriculaire aritmieën of atriumfibrilleren
• Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 slagen per minuut) QTc > 480 msec op screening-ECG
• Compleet linker bundeltakblok
• Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok)
• Instabiele angina pectoris ≤ 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Acuut myocardinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Andere klinisch significante hartaandoeningen zoals congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (NYHA-klasse III of IV) of ongecontroleerde hypertensie (raadpleeg de WHO-ISH-richtlijnen)
• Patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm). Patiënten met onopgeloste diarree worden uitgesloten zoals eerder aangegeven
• Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
• Patiënten die momenteel worden behandeld met QT-verlengende medicatie met een bekend risico op het induceren van Torsades de Pointes en de behandeling kunnen niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Zie bijlage E voor een lijst met verboden middelen.
• Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Raadpleeg bijlage B voor een lijst met verboden CYP 3A4-remmers en -inductoren.
• Patiënten die systemische corticosteroïden ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen. Systemische corticosteroïden mogen niet worden toegediend met BKM120 (gebruik van steroïden als premedicatie en anti-emetica voor paclitaxel en carboplatine, volgens de MSKCC-richtlijnen, is toegestaan). Steroïden die worden gegeven als onderdeel van premedicatie voor beeldvormingsonderzoeken zijn niet exclusief.).
• Patiënten die chemotherapie of gerichte antikankertherapie ≤ 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie (behalve alopecia)
• Patiënten die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen hebben gekregen (exclusief monoklonale antilichamen) ≤ 5 effectieve halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie (behalve alopecia)
• Patiënten die binnen ≤ 4 weken voorafgaand aan de registratie radiotherapie hebben gekregen
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel gebruiken.
• Patiënt wordt momenteel behandeld met olanzapine en/of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt. Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek.
• Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de baarmoederhals
• Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker
• Meer dan 2 eerdere cytotoxische chemotherapieregimes voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte
• Patiënten met multifocale perifere sensorische veranderingen of paresthesieën (waaronder tintelingen) die de functie verstoren, per patiëntenrapport (voorbeeld: activiteiten van het dagelijks leven).
• Patiënten die andere onderzoekstherapieën krijgen
• Patiënten die kruidenpreparaten/medicijnen krijgen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van volledige bekkenbestralingstherapie (WPRT)
• UITSLUITEND EXPANSIECOHORT A: meer dan één eerdere behandeling met cytotoxische chemotherapie (in de setting van recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte (cytotoxische chemotherapie gegeven als onderdeel van neo-adjuvante therapie, adjuvante therapie of gelijktijdige chemoradiatie voor curatieve doeleinden valt niet onder deze uitsluiting item). Dit geldt niet voor uitbreidingscohort B.