Zkouška proveditelnosti s použitím lithia jako neuroprotektivního činidla u pacientů podstupujících profylaktické kraniální ozařování pro malobuněčný karcinom plic (TULIP)

Malobuněčný karcinom plic (SCLC) je agresivní neuroendokrinní nádor, který se často projevuje rozsáhlým (metastatickým) onemocněním.[1] Často má při prezentaci mikrometastatické onemocnění. Chemoterapie je základem léčby primárního nádoru radioterapií. Součástí péče je nyní nabízet profylaktické kraniální ozáření (PCI) s 25 Gy v 10 frakcích v závislosti na rozsahu odpovědi v primárním nádoru a výkonnostním stavu pacienta. PCI je rutinní péče o pacienty s omezeným stádiem, kteří vykazují odpověď, a lze ji zvážit u vybraných pacientů s omezeným stádiem onemocnění vykazujícím dobrou odpověď. Syndrom somnolence je běžný střední vedlejší účinek kraniální radioterapie, který se objevuje asi šest týdnů po léčbě a projevuje se jako letargie, zvýšená ospalost a špatná pozornost nebo jemné změny paměti a změněný temperament[2].

Použití lebečního ozáření je spojeno s neurokognitivními komplikacemi, jako je dlouhodobá paměť, nálada a problémy s koncentrací[3]. Byl hlášen pokles pozornosti, výkonných funkcí, motorických, jazykových a obecných intelektuálních schopností. Existuje náznak rychlejší progrese demenčního onemocnění u pacientů, kteří dostávají kraniální ozařování, ačkoli počet dlouhodobě přeživších je omezený[3]. Záření zprostředkovává neurokognitivní účinky ovlivněním gliových buněk, nervových kmenových a progenitorových buněk[4, 5] a vaskulárních struktur[3, 6]. Ukázalo se, že kraniální ozáření myším snižuje neurální proliferaci, což se přenáší na dlouhodobé snížení neurogeneze [7, 8]. Lithium poskytuje neuroprotekci a je spojeno s menší ztrátou kognitivních funkcí u různých modelů poranění mozku, včetně po ozáření lebky [9, 10]. Kromě toho neurální kmenové/progenitorové buňky pozitivně reagují na léčbu lithiem za bazálních podmínek[11, 12]. U lidí zvyšuje 4 týdny lithia obsah šedé hmoty mozku[13] a objem hipokampu[14], jak dokazuje skenování MRI. Bylo zjištěno, že lithium chrání ozářené hipokampální neurony u myší před apoptózou, což vede k lepšímu výkonu odrážejícímu funkci učení a paměti[10]. Lithium je známo, že snižuje oxidační stres, konkrétně prostřednictvím glutathionového systému. Lithium je standardní součástí léčby středně těžké až těžké bipolární poruchy a schizoafektivních poruch a jeho profil toxicity je dobře znám [15, 16]. U bipolární poruchy bylo prokázáno, že lithium zabraňuje ztrátě kortikální šedé hmoty, k níž dochází jako součást neuroprogresivní kaskády pozorované u této poruchy [17]. K dispozici jsou omezené prospektivní klinické údaje týkající se použití lithia jako neuroprotektiva. Velká dánská observační kohortová studie prokázala, že užívání lithia (u pacientů s poruchami nálady, kteří vykazují zvýšené riziko demence) bylo spojeno se snížením míry demence na stejnou úroveň jako u běžné populace[18]. Následná studie stejné skupiny ukázala podobná zjištění[19]. Metaanalýza lithia na kognitivní výkon prokázala menší negativní účinky na kognici[20]. V roce 2007 byla v Americké společnosti pro terapeutickou radiologii a onkologii (ASTRO)[21] a aktualizována na výročním zasedání Společnosti neuroonkologie (SNO)[22], jedna studie rané fáze využívající lithium jako neuroprotektivní činidlo byla prezentována v abstraktní formě. ].

Dlouhodobá léčba lithiem se také ukázala jako slibná u amnestických mírných kognitivních poruch ve studii, která randomizovala 45 účastníků k podávání lithia (0,25–0,5 mmol/l) (n = 24) nebo placeba (n = 21) ve 12měsíční, dvojitě zaslepené studii. [23]. Léčba lithiem byla spojena s významným poklesem koncentrací Ptau v mozkomíšním moku (P = 0,03) a lepším výkonem na kognitivní subškále Alzheimer's Disease Assessment Scale a v úkolech zaměřených na pozornost. Data podporují názor, že lithium má vlastnosti modifikující onemocnění s potenciálními klinickými důsledky v prevenci Alzheimerovy choroby.[23]

Reference:

1. Turrisi AT, 3., Kim K, Blum R a kol. Dvakrát denně ve srovnání s radioterapií hrudníku jednou denně u omezeného malobuněčného karcinomu plic léčeného současně cisplatinou a etoposidem. N England J Med 1999; 340: 265271.
2. Kelsey ČR, Marks LB. Syndrom somnolence po fokální radiační terapii do oblasti šišinky: kazuistika a přehled literatury. J Neurooncol 2006; 78: 153156.
3. Armstrong CL, Gyato K, Awadalla AW a kol. Kritický přehled klinických účinků poškození mozku terapeutickým ozářením: kořeny kontroverze. Neurophysiol Rev 2004; 14: 6586.
4. Monje ML, Vogel H, Mašek M a kol. Zhoršená neurogeneze lidského hipokampu po léčbě malignit centrálního nervového systému. Ann Neurol. 2007; 62, 515520.
5. Monje ML, Palmer T. Radiační poškození a neurogeneze. Curr Opin Neurol. 2003; 129134.
6. Perry A, Schmidt RE. Neuropatologie CNS spojená s rakovinou: aktualizace a přehled literatury. Acta Neuropathol 2006; 111: 197212.
7. Rola R, Raber J, Rizk A a kol. Radiací indukované poškození hipokampální neurogeneze je spojeno s kognitivními deficity u mladých myší. Exp Neurol 2004; 188: 316330.
8. Vorhees CV, Williams MT. Morrisovy postupy vodního bludiště pro hodnocení prostorových a souvisejících forem učení a paměti. Nat Protoc 2006; 1: 848858.
9. Rowe MK, Chuang DM. Lithiová neuroprotekce: molekulární mechanismy a klinické důsledky. Expert Rev Mol. Med. 2004; 6: 118.
10. Yazlovitskaya EM, Edwards E, Thotala D a kol. Léčba lithiem zabraňuje neurokognitivnímu deficitu vyplývajícímu z ozáření lebky. Cancer Res 2006; 66: 1117911186.
11. Chen G, Rajokowska G, Du F a kol. Posílení neurogeneze hipokampu lithiem. J. Neurochem. 2000; 75: 17291734.
12. Yan XB, Hou HL, Wu LM a kol. Lithium reguluje hipokampální neurogenezi cestou ERK a usnadňuje obnovu prostorového učení a paměti u potkanů ​​po přechodné globální cerebrální ischemii. Neuropharmacology 2007;53: 487495.
13. Moore GJ, Bebchuk JM, WIlds IB a kol. Lithiem indukované zvýšení šedé hmoty lidského mozku. Lancet 2000; 356:12411242.
14. Foland LC, Altshuler LL, Sugar CA a kol. Zvýšený objem amygdaly a hipokampu u bipolárních pacientů léčených lithiem. Neuroreport 2008;19:221224.
15. Dowdan J. Terapeutické pokyny: Psychotropní. (Verze 5). Melbourne: 2003.
16. Foutoulakis KN, Vieta E, SanchezMoreno J a kol. Pokyny pro léčbu bipolární poruchy: kritický přehled. J Affect Disord 2005; 86:110.
17. Berk M, Kapczinski F, Andreazza AC a kol. Dráhy neuroprogrese u bipolární poruchy: zaměření na zánět, oxidační stres a neurotrofické faktory. Neurosci Biobehav Rev 2011; 35:804817.
18. Kessing LV, SOndergard L, Forman JL, Andersen PK. Lithiová úprava a riziko dimenzionálu. Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 13311335.
19. Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. Chrání lithium před demencí? Bipolární porucha 2010; 12: 8794.
20. Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Účinky lithia na kognitivní výkon: metaanalýza. Psychiatrie J. Clina 2009; 70: 15881597.
21. Yang ES, Lu B, Hallahan DE. Neuroprotekce zprostředkovaná lithiem během lebečního ozáření: Studie fáze 1. In ASTRO (Americká společnost pro terapeutickou radiologii a onkologii) 49. výroční konference. Los Angeles CA:

2007 [22] Xia F, Yang E, Hallahan D, Lu B. Neuroprotekce zprostředkovaná lithiem během ozáření lebky: studie fáze I. Neuroonkologie 2008; 10: 887887.

[23] Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M et al. Vlastnosti modifikující onemocnění dlouhodobé léčby lithiem pro amnestické mírné kognitivní poškození: randomizovaná kontrolovaná studie. The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science 2011; 198: 351356.