Eine Machbarkeitsstudie mit Lithium als neuroprotektives Mittel bei Patienten, die sich einer prophylaktischen Schädelbestrahlung bei kleinzelligem Lungenkrebs unterziehen (TULIP)

Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) ist ein aggressiver neuroendokriner Tumor, der sich häufig mit einer ausgedehnten (metastasierenden) Erkrankung präsentiert.[1] Es hat häufig eine mikrometastatische Erkrankung bei der Präsentation. Die Chemotherapie ist die Hauptstütze der Behandlung mit Strahlentherapie des Primärtumors. Es ist jetzt Teil der Versorgung, eine prophylaktische Schädelbestrahlung (PCI) mit 25 Gy in 10 Fraktionen anzubieten, abhängig vom Ausmaß des Ansprechens des Primärtumors und dem Leistungsstatus des Patienten. PCI ist eine Routinebehandlung für Patienten im begrenzten Stadium, die ein Ansprechen zeigen, und kann bei ausgewählten Patienten mit einer Erkrankung im begrenzten Stadium, die ein gutes Ansprechen zeigen, in Betracht gezogen werden. Das Schläfrigkeitssyndrom ist eine häufige intermediäre Nebenwirkung der kranialen Strahlentherapie, die etwa sechs Wochen nach der Behandlung auftritt und sich als Lethargie und erhöhte Schläfrigkeit manifestiert und schlechte Aufmerksamkeit oder subtile Gedächtnisänderungen und verändertes Temperament [2].

Die Verwendung von Schädelbestrahlung ist mit neurokognitiven Komplikationen wie Langzeitgedächtnis, Stimmungs- und Konzentrationsproblemen verbunden[3]. Es wurde über einen Rückgang der Aufmerksamkeit, der Exekutivfunktion, der Motorik, der Sprache und der allgemeinen intellektuellen Fähigkeiten berichtet. Es gibt Hinweise auf ein schnelleres Fortschreiten der Demenzerkrankung bei Patienten, die eine Schädelbestrahlung erhalten, obwohl die Zahl der Langzeitüberlebenden begrenzt ist[3]. Strahlung vermittelt neurokognitive Wirkungen, indem sie Gliazellen, neurale Stamm- und Vorläuferzellen[4, 5] und die Gefäßstrukturen[3, 6] beeinflusst. Es wurde gezeigt, dass die an Mäuse verabreichte Schädelbestrahlung die neurale Proliferation reduziert, was zu einer langfristigen Verringerung der Neurogenese führt [7, 8]. Lithium verleiht Neuroprotektion und ist in verschiedenen Hirnverletzungsmodellen mit weniger kognitivem Verlust verbunden, einschließlich nach Schädelbestrahlung [9, 10]. Darüber hinaus sprechen neurale Stamm-/Vorläuferzellen unter basalen Bedingungen positiv auf die Behandlung mit Lithium an [11, 12]. Beim Menschen erhöht 4 Wochen Lithium den Gehalt an grauer Substanz im Gehirn[13] und das Volumen des Hippocampus[14], wie durch MRT-Scans nachgewiesen wurde. Es wurde festgestellt, dass Lithium bestrahlte Hippocampus-Neuronen in Mäusen vor Apoptose schützt, was zu einer besseren Leistung führt, die die Lern- und Gedächtnisfunktion widerspiegelt[10]. Es ist bekannt, dass Lithium oxidativen Stress reduziert, insbesondere über das Glutathion-System. Lithium ist ein Standardbestandteil der Behandlung von mittelschweren bis schweren bipolaren Störungen und schizoaffektiven Störungen, und sein Toxizitätsprofil ist gut bekannt [15, 16]. Bei bipolaren Störungen hat sich gezeigt, dass Lithium den Verlust der kortikalen grauen Substanz verhindert, der als Teil der neuroprogressiven Kaskade auftritt, die bei der Störung beobachtet wird[17]. Es liegen nur begrenzte prospektive klinische Daten zur Anwendung von Lithium als Neuroprotektivum vor. Eine große dänische beobachtende Kohortenstudie zeigte, dass die Verwendung von Lithium (bei Personen mit Stimmungsstörungen, die ein erhöhtes Demenzrisiko aufweisen) mit einer Verringerung der Demenzrate auf das gleiche Niveau wie bei der Allgemeinbevölkerung verbunden war[18]. Eine Folgestudie derselben Gruppe zeigte ähnliche Ergebnisse[19]. Eine Metaanalyse von Lithium auf die kognitive Leistung zeigte geringfügige negative Auswirkungen auf die Kognition[20]. Es gab eine Frühphasenstudie mit Lithium als neuroprotektives Mittel, die 2007 in abstrakter Form auf der American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO)[21] vorgestellt und auf der Jahrestagung 2008 der Society of NeuroOncology (SNO) aktualisiert wurde[22 ].

In einer Studie, in der 45 Teilnehmer in einer 12-monatigen, doppelblinden Studie randomisiert entweder Lithium (0,25-0,5 mmol/l) (n = 24) oder Placebo (n = 21) erhielten, hat sich eine langfristige Lithiumbehandlung bei amnestischen leichten kognitiven Beeinträchtigungen als vielversprechend erwiesen [23]. Die Lithiumbehandlung war mit einer signifikanten Abnahme der Ptau-Konzentrationen im Liquor (P = 0,03) und einer besseren Leistung auf der kognitiven Subskala der Alzheimer-Bewertungsskala und bei Aufmerksamkeitsaufgaben verbunden. Die Daten stützen die Vorstellung, dass Lithium krankheitsmodifizierende Eigenschaften mit potenziellen klinischen Auswirkungen auf die Prävention der Alzheimer-Krankheit hat.[23]

Verweise:

1. Turrisi AT, 3., Kim K, Blum R et al. Zweimal täglich im Vergleich zu einmal täglicher Strahlentherapie des Thorax bei begrenztem kleinzelligem Lungenkrebs, der gleichzeitig mit Cisplatin und Etoposid behandelt wird. N England J Med 1999; 340: 265271.
2. Kelsey CR, Marks LB. Somnolenzsyndrom nach fokaler Strahlentherapie der Zirbeldrüse: Fallbericht und Literaturübersicht. J Neurooncol 2006; 78: 153156.
3. Armstrong CL, Gyato K., Awadalla AW et al. Eine kritische Überprüfung der klinischen Auswirkungen therapeutischer Bestrahlungsschäden auf das Gehirn: die Wurzeln der Kontroverse. Neurophysiol Rev 2004; 14: 6586.
4. Monje ML, Vogel H, Masek M et al. Beeinträchtigte menschliche Hippocampus-Neurogenese nach Behandlung von malignen Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Anna Neurol. 2007; 62, 515520.
5. Monje ML, Palmer T. Strahlenschädigung und Neurogenese. Curr Opin Neurol. 2003; 129134.
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7. Rola R, Raber J, Rizk A et al. Strahlungsinduzierte Beeinträchtigung der hippocampalen Neurogenese ist mit kognitiven Defiziten bei jungen Mäusen verbunden. Exp Neurol 2004; 188: 316330.
8. Vorhees CV, Williams MT. Morris-Wasserlabyrinth-Verfahren zur Bewertung räumlicher und verwandter Lern- und Gedächtnisformen. Nat Protocol 2006; 1: 848858.
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10. Yazlovitskaya EM, Edwards E, Thotala D et al. Die Lithiumbehandlung verhindert ein neurokognitives Defizit infolge einer Schädelbestrahlung. CancerRes 2006; 66: 1117911186.
11. Chen G, Rajokowska G, Du F et al. Verstärkung der hippocampalen Neurogenese durch Lithium. J. Neurochem. 2000; 75: 17291734.
12. Yan XB, Hou HL, Wu LM et al. Lithium reguliert die Hippocampus-Neurogenese über den ERK-Weg und erleichtert die Wiederherstellung des räumlichen Lernens und Gedächtnisses bei Ratten nach vorübergehender globaler zerebraler Ischämie. Neuropharmakologie 2007;53: 487495.
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20. Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Auswirkungen von Lithium auf die kognitive Leistungsfähigkeit: eine Metaanalyse. J. Clin Psychiatry 2009; 70: 15881597.
21. Yang ES, Lu B, Hallahan DE. Lithiumvermittelte Neuroprotektion während Schädelbestrahlung: Eine Phase-1-Studie. In ASTRO (Amerikanische Gesellschaft für Therapeutische Radiologie und Onkologie) 49. Jahreskonferenz. Los Angeles, Kalifornien:

2007 [22] Xia F, Yang E, Hallahan D, Lu B. Lithium-vermittelte Neuroprotektion während der Schädelbestrahlung: eine Phase-I-Studie. Neuroonkologie 2008; 10: 887887.

[23] Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M et al. Krankheitsmodifizierende Eigenschaften einer Lithium-Langzeitbehandlung bei amnestischer leichter kognitiver Beeinträchtigung: randomisierte kontrollierte Studie. Das British Journal of Psychiatry: Das Journal of Mental Science 2011; 198: 351356.