Toteutettavuuskoe, jossa litiumia käytetään neuroprotektiivisena aineena potilailla, joille tehdään profylaktinen kallon säteilytys pienisoluisen keuhkosyövän vuoksi (TULIP)

Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) on aggressiivinen neuroendokriininen kasvain, johon liittyy usein laaja (metastaattinen) sairaus.[1] Sillä on usein mikrometastaattinen sairaus esiintyessään. Kemoterapia on pääasiallinen hoitomuoto primaarisen kasvaimen sädehoidolla. Nyt osana hoitoa tarjotaan profylaktista kraniaalista säteilytystä (PCI) 25 Gy:llä 10 fraktiossa riippuen vasteen laajuudesta primaarisessa kasvaimessa ja potilaan suorituskykytilasta. PCI on rutiinihoitoa rajoitetun vaiheen potilaille, joilla on vaste, ja sitä voidaan harkita valituilla potilailla, joilla on rajoitetun vaiheen sairaus ja joilla on hyvä vaste. Uneliaisuusoireyhtymä on yleinen kallon sädehoidon väliaikainen sivuvaikutus, joka ilmenee noin kuusi viikkoa hoidon jälkeen ja ilmenee letargiana, lisääntyneenä uneliaisuudena. ja huono tarkkaavaisuus tai hienovaraiset muistimuutokset ja muuttunut luonne[2].

Kallon säteilytyksen käyttö liittyy neurokognitiivisiin komplikaatioihin, kuten pitkäaikaiseen muistiin, mielialaan ja keskittymisongelmiin[3]. Huomiokyvyn, toimeenpanotoiminnan, motoristen, kielten ja yleisten älyllisten taitojen heikkenemistä on raportoitu. On ehdotettu, että dementoitunut sairaus etenee nopeammin potilailla, jotka saavat kallon säteilytystä, vaikka pitkäaikaisten eloonjääneiden määrä on rajallinen[3]. Säteily välittää neurokognitiivisia vaikutuksia vaikuttamalla gliasoluihin, hermoston kanta- ja progenitorisoluihin[4, 5] ja verisuonirakenteisiin [3, 6]. Hiirille annetun kallon säteilytyksen on osoitettu vähentävän hermoston proliferaatiota, mikä johtaa pitkällä aikavälillä neurogeneesin vähenemiseen [7, 8]. Litium antaa hermosolun suojan ja siihen liittyy vähemmän kognitiivista menetystä erilaisissa aivovauriomalleissa, mukaan lukien kallon säteilytyksen jälkeen [9, 10]. Lisäksi hermoston kanta-/progenitorisolut reagoivat positiivisesti litiumkäsittelyyn perusolosuhteissa[11, 12]. Ihmisillä 4 viikon litiumia lisää aivojen harmaan aineen pitoisuutta[13] ja aivotursotilavuutta[14], kuten MRI-skannaus osoittaa. Litiumin havaittiin suojaavan säteilytettyjä hippokampuksen hermosoluja hiirissä apoptoosilta, mikä johti parempaan suorituskykyyn, joka heijastaa oppimista ja muistitoimintoja[10]. Litiumin tiedetään vähentävän oksidatiivista stressiä erityisesti glutationijärjestelmän kautta. Litium on tavallinen osa keskivaikean tai vaikean kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja skitsoaffektiivisten häiriöiden hoitoa, ja sen toksisuusprofiili tunnetaan hyvin[15, 16]. Kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä litiumin on osoitettu estävän aivokuoren harmaan aineen häviämistä, joka tapahtuu osana häiriössä havaittua neuroprogressiivista kaskadia[17]. Litiumin käytöstä hermosoluja suojaavana aineena on rajallisesti mahdollista kliinistä tietoa. Laaja tanskalainen havaintokohorttitutkimus osoitti, että litiumin käyttö (mielialahäiriöistä kärsivillä, joilla on lisääntynyt dementian riski) liittyi dementiaasteen alenemiseen samalle tasolle kuin koko väestössä[18]. Saman ryhmän tekemä seurantatutkimus osoitti samanlaisia ​​tuloksia[19]. Litiumin kognitiiviseen suorituskykyyn liittyvä metaanalyysi osoitti vähäisiä kielteisiä vaikutuksia kognitioon[20]. On tehty yksi varhaisen vaiheen tutkimus, jossa litiumia on käytetty hermosuojaa suojaavana aineena, ja se on esitetty abstraktissa muodossa vuoden 2007 American Society for Therapeutic Radiology and Oncologyssa (ASTRO)[21] ja päivitetty NeuroOncologyn seuran (SNO) vuoden 2008 vuosikokouksessa[22]. ].

Pitkäaikainen litiumhoito on myös osoittanut lupaavuutta amnestisessa lievässä kognitiivisessa häiriössä tutkimuksessa, jossa 45 osallistujaa satunnaistettiin saamaan litiumia (0,25-0,5 mmol/l) (n = 24) tai lumelääkettä (n = 21) 12 kuukauden kaksoissokkotutkimuksessa. [23]. Litiumhoitoon liittyi merkittävä lasku Ptau:n (P = 0,03) CSF-pitoisuuksissa ja parempi suorituskyky Alzheimerin taudin arviointiasteikon kognitiivisella ala-asteikolla ja tarkkaavaisuustehtävissä. Tiedot tukevat käsitystä, että litiumilla on sairautta modifioivia ominaisuuksia, joilla on mahdollisia kliinisiä vaikutuksia Alzheimerin taudin ehkäisyyn.[23]

Viitteet:

1. Turrisi AT, 3., Kim K, Blum R et ai. Kaksi kertaa vuorokaudessa verrattuna kerran vuorokaudessa annettuun rintakehän sädehoitoon rajoitetussa pienisoluisessa keuhkosyövässä, jota hoidettiin samanaikaisesti sisplatiinilla ja etoposidilla. N England J Med 1999; 340: 265271.
2. Kelsey CR, Marks LB. Uneliaisuusoireyhtymä fokaalisen sädehoidon jälkeen käpylihan alueelle: tapausraportti ja kirjallisuuden katsaus. J Neuroncol 2006; 78: 153156.
3. Armstrong CL, Gyato K, Awadalla AW et ai. Kriittinen katsaus terapeuttisen säteilyvaurion kliinisistä vaikutuksista aivoihin: kiistan juuret. Neurophysiol Rev 2004; 14: 6586.
4. Monje ML, Vogel H, Masek M et ai. Ihmisen hippokampuksen neurogeneesi heikentynyt keskushermoston pahanlaatuisten kasvainten hoidon jälkeen. Ann Neurol. 2007; 62, 515520.
5. Monje ML, Palmer T. Säteilyvaurio ja neurogeneesi. Curr Opin Neurol. 2003; 129134.
6. Perry A, Schmidt RE. Syöpähoitoon liittyvä keskushermoston neuropatologia: päivitys ja katsaus kirjallisuuteen. Acta Neuropathol 2006; 111: 197212.
7. Rola R, Raber J, Rizk A et ai. Säteilyn aiheuttama hippokampuksen neurogeneesin heikkeneminen liittyy kognitiivisiin puutteisiin nuorilla hiirillä. Exp Neurol 2004; 188: 316330.
8. Vorhees CV, Williams MT. Morrisin vesilabyrinttimenetelmät avaruudellisten ja niihin liittyvien oppimisen ja muistin muotojen arvioimiseksi. Nat Protoc 2006; 1: 848858.
9. Rowe MK, Chuang DM. Litiumin hermosuojaus: molekyylimekanismit ja kliiniset vaikutukset. Asiantuntija Rev Mol. Med. 2004; 6: 118.
10. Yazlovitskaya EM, Edwards E, Thotala D et ai. Litiumhoito estää kallon säteilytyksestä johtuvan neurokognitiivisen vajaatoiminnan. Cancer Res 2006; 66: 1117911186.
11. Chen G, Rajokowska G, Du F et ai. Hippokampuksen neurogeneesin tehostaminen litiumilla. J. Neurochem. 2000; 75: 17291734.
12. Yan XB, Hou HL, Wu LM et ai. Litium säätelee hippokampuksen neurogeneesiä ERK-reitin kautta ja helpottaa avaruudellisen oppimisen ja muistin palautumista rotilla ohimenevän globaalin aivoiskemian jälkeen. Neuropharmacology 2007;53: 487495.
13. Moore GJ, Bebchuk JM, WIlds IB et ai. Litiumin aiheuttama ihmisen aivojen harmaan aineen lisääntyminen. Lancet 2000; 356:12411242.
14. Foland LC, Altshuler LL, Sugar CA et ai. Amygdalan ja hippokampuksen lisääntynyt tilavuus kaksisuuntaisen mielialahäiriön potilailla, joita hoidettiin litiumilla. Neuroreport 2008;19:221224.
15. Dowdan J. Terapeuttiset ohjeet: Psykotrooppinen. (Versio 5). Melbourne: 2003.
16. Foutoulakis KN, Vieta E, SanchezMoreno J et ai. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoohjeet: kriittinen katsaus. J Affect Disord 2005; 86:110.
17. Berk M, Kapczinski F, Andreazza AC et ai. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön neuroprogression taustalla olevat reitit: keskity tulehdukseen, oksidatiiviseen stressiin ja neurotrofisiin tekijöihin. Neurosci Biobehav Rev 2011; 35:804817.
18. Kessing LV, SOndergard L, Forman JL, Andersen PK. Litiumkäsittely ja dimensioriski. Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 13311335.
19. Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. Suojaako litium dementialta? Kaksisuuntainen mielialahäiriö 2010; 12: 8794.
20. Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Litiumin vaikutukset kognitiiviseen suorituskykyyn: metaanalyysi. J. Clin Psychiatry 2009; 70: 15881597.
21. Yang ES, Lu B, Hallahan DE. Litiumvälitteinen hermosuojaus kallon säteilytyksen aikana: vaiheen 1 koe. ASTRO:ssa (American SOciety for Therapeutic Radiology and Oncology) 49. vuosikonferenssi. Los Angeles CA:

2007 [22] Xia F, Yang E, Hallahan D, Lu B. Lithium-välitteinen hermosuojaus kallon säteilytyksen aikana: vaiheen I tutkimus. Neurooncology 2008; 10: 887887.

[23] Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M et ai. Pitkäaikaisen litiumhoidon sairautta muokkaavat ominaisuudet amnestiseen lievään kognitiiviseen heikentymiseen: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science 2011; 198: 351356.