Een haalbaarheidsonderzoek waarbij lithium wordt gebruikt als een neuroprotectief middel bij patiënten die profylactische schedelbestraling ondergaan voor kleincellige longkanker (TULIP)

Kleincellige longkanker (SCLC) is een agressieve neuro-endocriene tumor die zich vaak presenteert met uitgebreide (gemetastaseerde) ziekte.[1] Het heeft bij presentatie vaak micrometastatische ziekte. Chemotherapie is de steunpilaar van de behandeling met radiotherapie van de primaire tumor. Het maakt nu deel uit van de zorg om profylactische schedelbestraling (PCI) aan te bieden met 25 Gy in 10 fracties, afhankelijk van de mate van respons in de primaire tumor en de prestatiestatus van de patiënt. PCI is routinezorg voor patiënten in een beperkt stadium die respons vertonen en kan worden overwogen bij geselecteerde patiënten met een ziekte in een beperkt stadium die een goede respons vertonen. Slaperigheidssyndroom is een veelvoorkomende intermediaire bijwerking van craniale radiotherapie die ongeveer zes weken na de behandeling optreedt en zich manifesteert als lethargie, toegenomen slaperigheid. en slechte aandacht of subtiele geheugenveranderingen en veranderd temperament [2].

Het gebruik van schedelbestraling wordt in verband gebracht met neurocognitieve complicaties zoals langetermijngeheugen, stemmings- en concentratieproblemen[3]. Afname van aandacht, executieve functies, motoriek, taal en algemene intellectuele vaardigheden zijn allemaal gemeld. Er is de suggestie van een snellere progressie van dementerende ziekte bij patiënten die schedelbestraling ondergaan, hoewel het aantal overlevenden op de lange termijn beperkt is [3]. Straling medieert neurocognitieve effecten door invloed uit te oefenen op gliacellen, neurale stamcellen en progenitorcellen[4, 5] en de vasculaire structuren[3, 6]. Van craniale bestraling die aan muizen wordt toegediend, is aangetoond dat het de neurale proliferatie vermindert, wat zich vertaalt in een langdurige vermindering van neurogenese [7, 8]. Lithium biedt neuroprotectie en wordt in verband gebracht met minder cognitief verlies in verschillende modellen voor hersenletsel, ook na bestraling van de schedel[9, 10]. Bovendien reageren neurale stamcellen/voorlopercellen positief op behandeling met lithium onder basale omstandigheden[11, 12]. Bij mensen verhoogt 4 weken lithium het gehalte aan grijze stof in de hersenen[13] en het volume van de hippocampus[14], zoals blijkt uit MRI-scanning. Lithium bleek bestraalde hippocampusneuronen bij muizen te beschermen tegen apoptose, wat resulteerde in betere prestaties die de leer- en geheugenfunctie weerspiegelen [10]. Van lithium is bekend dat het oxidatieve stress vermindert, met name via het glutathionsysteem. Lithium is een standaard onderdeel van de behandeling van matige tot ernstige bipolaire stoornis en schizoaffectieve stoornissen en het toxiciteitsprofiel ervan is goed begrepen[15, 16]. Bij een bipolaire stoornis is aangetoond dat lithium het verlies van corticale grijze stof voorkomt dat optreedt als onderdeel van de neuroprogressieve cascade die bij de stoornis wordt waargenomen [17]. Er zijn beperkte prospectieve klinische gegevens over het gebruik van lithium als neuroprotectant. Een grote Deense observationele cohortstudie toonde aan dat het gebruik van lithium (bij mensen met stemmingsstoornissen, die een verhoogd risico op dementie vertonen) gepaard ging met een vermindering van het aantal dementie tot hetzelfde niveau als dat voor de algemene bevolking[18]. Een vervolgonderzoek door dezelfde groep liet vergelijkbare bevindingen zien[19]. Een meta-analyse van lithium op cognitieve prestaties toonde kleine negatieve effecten op cognitie aan [20]. Er is één onderzoek in de vroege fase geweest waarin lithium werd gebruikt als neuroprotectief middel, in abstracte vorm gepresenteerd op de American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) in 2007 [21] en bijgewerkt tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de Society of NeuroOncology (SNO) in 2008 [22 ].

Langdurige lithiumbehandeling is ook veelbelovend gebleken bij amnestische milde cognitieve stoornissen in een studie waarin 45 deelnemers werden gerandomiseerd om lithium (0,25-0,5 mmol/l) (n = 24) of placebo (n = 21) te krijgen in een dubbelblinde studie van 12 maanden [23]. Behandeling met lithium ging gepaard met een significante afname van de CSF-concentraties van Ptau (P = 0,03) en betere prestaties op de cognitieve subschaal van de Alzheimer's Disease Assessment Scale en bij aandachtstaken. De gegevens ondersteunen het idee dat lithium ziektemodificerende eigenschappen heeft met mogelijke klinische implicaties bij de preventie van de ziekte van Alzheimer.[23]

Referenties:

1. Turrisi AT, 3e, Kim K, Blum R et al. Tweemaal daags vergeleken met eenmaal daagse thoracale radiotherapie bij beperkte kleincellige longkanker die gelijktijdig met cisplatine en etoposide wordt behandeld. N Engeland J Med 1999; 340: 265271.
2. Kelsey CR, Merken LB. Somnolentiesyndroom na focale bestraling van de pijnappelklier: casusrapport en literatuuroverzicht. JNeuroncol 2006; 78: 153156.
3. Armstrong CL, Gyato K, Awadalla AW et al. Een kritische beoordeling van de klinische effecten van therapeutische bestralingsschade aan de hersenen: de wortels van controverse. Neurophysiol Rev 2004; 14: 6586.
4. Monje ML, Vogel H, Masek M et al. Verminderde menselijke hippocampale neurogenese na behandeling van maligniteiten van het centrale zenuwstelsel. Ann Neurol. 2007; 62, 515520.
5. Monje ML, Palmer T. Stralingsletsel en neurogenese. Curr mening Neurol. 2003; 129134.
6. Perry A, Schmidt RE. Kankertherapie geassocieerde CZS-neuropathologie: een update en overzicht van de literatuur. Acta Neuropathie 2006; 111: 197212.
7. Rola R, Raber J, Rizk A et al. Door straling veroorzaakte verslechtering van hippocampale neurogenese wordt geassocieerd met cognitieve stoornissen bij jonge muizen. Exp Neurol 2004; 188: 316330.
8. Vorhees CV, Williams MT. Morris water maze-procedures voor het beoordelen van ruimtelijke en gerelateerde vormen van leren en geheugen. Nat Protoc 2006; 1: 848858.
9. Rowe MK, Chuang DM. Lithium-neuroprotectie: moleculaire mechanismen en klinische implicaties. Deskundige ds. Mol. Med. 2004;6: 118.
10. Yazlovitskaya EM, Edwards E, Thotala D et al. Lithiumbehandeling voorkomt neurocognitieve uitval als gevolg van craniale bestraling. Kanker Onderzoek 2006; 66: 1117911186.
11. Chen G, Rajokowska G, Du F et al. Verbetering van hippocampale neurogenese door lithium. J.Neurochem. 2000; 75: 17291734.
12. Yan XB, Hou HL, Wu LM et al. Lithium reguleert hippocampale neurogenese door ERK-route en vergemakkelijkt herstel van ruimtelijk leren en geheugen bij ratten na voorbijgaande wereldwijde cerebrale ischemie. Neurofarmacologie 2007;53: 487495.
13. Moore GJ, Bebchuk JM, WIlds IB et al. Door lithium geïnduceerde toename van de grijze massa van de menselijke hersenen. Lancet 2000; 356:12411242.
14. Foland LC, Altshuler LL, Sugar CA et al. Verhoogd volume van de amygdala en hippocampus bij bipolaire patiënten die met lithium worden behandeld. Neurorapport 2008;19:221224.
15. Dowdan J. Therapeutische richtlijnen: psychotroop. (Versie 5). Melbourne: 2003.
16. Foutoulakis KN, Vieta E, SanchezMoreno J et al. Behandelrichtlijnen voor bipolaire stoornis: een kritische beoordeling. J Affectstoornis 2005; 86:110.
17. Berk M, Kapczinski F, Andreazza AC et al. Pathways die ten grondslag liggen aan neuroprogressie bij bipolaire stoornis: focus op ontsteking, oxidatieve stress en neurotrofe factoren. Neurosci Biobehav Rev 2011; 35:804817.
18. Kessing LV, SOndergard L, Forman JL, Andersen PK. Lithiumbehandeling en risico op dimentieel. Arch Gen Psychiatrie 2008; 65: 13311335.
19. Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. Beschermt lithium tegen dementie? Bipolaire stoornis 2010; 12: 8794.
20. Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Effecten van lithium op cognitieve prestaties: een meta-analyse. J. Clin Psychiatrie 2009; 70: 15881597.
21. Yang ES, Lu B, Hallahan DE. Door lithium gemedieerde neuroprotectie tijdens schedelbestraling: een fase 1-onderzoek. In ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) 49e jaarlijkse conferentie. Los Angeles, CA:

2007 [22] Xia F, Yang E, Hallahan D, Lu B. Lithium-gemedieerde neuroprotectie tijdens craniale bestraling: een fase I-onderzoek. Neuro-oncologie 2008; 10: 887887.

[23] Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M et al. Ziektemodificerende eigenschappen van langdurige lithiumbehandeling voor amnestische milde cognitieve stoornissen: gerandomiseerde gecontroleerde studie. The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science 2011; 198: 351356.