Próba wykonalności zastosowania litu jako środka neuroprotekcyjnego u pacjentów poddawanych profilaktycznemu napromieniowaniu czaszki z powodu drobnokomórkowego raka płuc (TULIP)

Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) jest agresywnym guzem neuroendokrynnym, który często objawia się rozległą (przerzutową) chorobą.[1] Podczas prezentacji często występuje choroba z mikroprzerzutami. Podstawą leczenia z radioterapią guza pierwotnego jest chemioterapia. Obecnie częścią opieki jest oferowanie profilaktycznego napromieniania czaszki (PCI) dawką 25 Gy w 10 frakcjach, w zależności od stopnia odpowiedzi w guzie pierwotnym i stanu sprawności pacjenta. PCI jest rutynowym postępowaniem u pacjentów w ograniczonym stadium choroby wykazujących odpowiedź i można ją rozważyć u wybranych pacjentów w ograniczonym stadium choroby wykazujących dobrą odpowiedź. Zespół senności jest częstym pośrednim skutkiem ubocznym radioterapii czaszki, który występuje około sześciu tygodni po leczeniu i objawia się letargiem, zwiększoną sennością i słaba uwaga lub subtelne zmiany w pamięci i zmieniony temperament [2].

Stosowanie napromieniania czaszki wiąże się z powikłaniami neurokognitywnymi, takimi jak pamięć długoterminowa, problemy z nastrojem i koncentracją [3]. Zgłaszano spadek uwagi, funkcji wykonawczych, motorycznych, językowych i ogólnych zdolności intelektualnych. Sugeruje się szybszy postęp choroby otępiennej u pacjentów poddawanych napromienianiu czaszki, chociaż liczba długoterminowych pacjentów, którzy przeżyli, jest ograniczona [3]. Promieniowanie pośredniczy w efektach neurokognitywnych poprzez wpływ na komórki glejowe, nerwowe komórki macierzyste i progenitorowe [4, 5] oraz struktury naczyniowe [3, 6]. Wykazano, że naświetlanie czaszki dostarczane myszom zmniejsza proliferację neuronów, co przekłada się na długoterminowe zmniejszenie neurogenezy [7, 8]. Lit zapewnia neuroprotekcję i wiąże się z mniejszą utratą funkcji poznawczych w różnych modelach urazów mózgu, w tym po napromieniowaniu czaszki [9, 10]. Ponadto nerwowe komórki macierzyste/progenitorowe pozytywnie reagują na leczenie litem w warunkach podstawowych[11, 12]. U ludzi 4 tygodnie litu zwiększają zawartość istoty szarej mózgu[13] i objętość hipokampa[14], o czym świadczy skanowanie MRI. Stwierdzono, że lit chroni napromieniowane neurony hipokampa u myszy przed apoptozą, co skutkuje lepszą wydajnością odzwierciedlającą funkcje uczenia się i pamięci [10]. Wiadomo, że lit zmniejsza stres oksydacyjny, szczególnie poprzez układ glutationowy. Lit jest standardowym elementem leczenia umiarkowanej do ciężkiej choroby afektywnej dwubiegunowej i zaburzeń schizoafektywnych, a jego profil toksyczności jest dobrze poznany [15, 16]. Wykazano, że w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym lit zapobiega utracie istoty szarej kory mózgowej, która występuje jako część kaskady postępującej neuropatii obserwowanej w zaburzeniu [17]. Istnieją ograniczone prospektywne dane kliniczne dotyczące stosowania litu jako środka neuroprotekcyjnego. Duże duńskie obserwacyjne badanie kohortowe wykazało, że stosowanie litu (u osób z zaburzeniami nastroju, u których występuje zwiększone ryzyko otępienia) wiązało się z redukcją częstości otępienia do tego samego poziomu, co w populacji ogólnej [18]. Badanie kontrolne przeprowadzone przez tę samą grupę wykazało podobne wyniki[19]. Metaanaliza litu na funkcje poznawcze wykazała niewielki negatywny wpływ na funkcje poznawcze [20]. Było jedno badanie wczesnej fazy z zastosowaniem litu jako środka neuroprotekcyjnego, przedstawione w formie streszczenia w 2007 r. w Amerykańskim Towarzystwie Radiologii Terapeutycznej i Onkologii (ASTRO)[21] i zaktualizowane na dorocznym spotkaniu Towarzystwa NeuroOnkologii (SNO) w 2008 r.[22] ].

Długoterminowe leczenie litem okazało się również obiecujące w amnestycznym łagodnym upośledzeniu funkcji poznawczych w badaniu, w którym 45 uczestników losowo przydzielono do grupy otrzymującej lit (0,25-0,5 mmol/l) (n = 24) lub placebo (n = 21) w 12-miesięcznym badaniu z podwójnie ślepą próbą [23]. Leczenie litem wiązało się ze znacznym spadkiem stężenia Ptau w płynie mózgowo-rdzeniowym (P = 0,03) i lepszymi wynikami w podskali poznawczej Skali Oceny Choroby Alzheimera oraz w zadaniach związanych z uwagą. Dane potwierdzają pogląd, że lit ma właściwości modyfikujące przebieg choroby, co ma potencjalne implikacje kliniczne w zapobieganiu chorobie Alzheimera.[23]

Bibliografia:

1. Turrisi AT, 3., Kim K, Blum R i in. Dwa razy dziennie w porównaniu z radioterapią klatki piersiowej raz dziennie w ograniczonym drobnokomórkowym raku płuca leczonych jednocześnie cisplatyną i etopozydem. N Anglia J Med 1999; 340: 265271.
2. Kelsey CR, Marks LB. Zespół senności po ogniskowej radioterapii okolicy szyszynki: opis przypadku i przegląd piśmiennictwa. J. Neurooncol 2006; 78: 153156.
3. Armstrong CL, Gyato K, Awadalla AW i in. Krytyczny przegląd klinicznych skutków uszkodzenia mózgu przez napromieniowanie terapeutyczne: korzenie kontrowersji. Neurofizjol Rev 2004; 14: 6586.
4. Monje ML, Vogel H, Masek M i in. Upośledzona neurogeneza ludzkiego hipokampa po leczeniu nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Anna Neurol. 2007; 62, 515520.
5. Monje ML, Palmer T. Uszkodzenie popromienne i neurogeneza. Aktualne opinie Neurol. 2003; 129134.
6. Perry A, Schmidt RE. Neuropatologia OUN związana z terapią nowotworową: aktualizacja i przegląd literatury. Acta Neuropathol 2006; 111: 197212.
7. Rola R, Raber J, Rizk A i in. Wywołane promieniowaniem upośledzenie neurogenezy hipokampa jest związane z deficytami poznawczymi u młodych myszy. Exp Neurol 2004; 188: 316330.
8. Vorhees CV, Williams MT. Procedury labiryntu wodnego Morrisa do oceny przestrzennych i pokrewnych form uczenia się i pamięci. Nat Protokół 2006; 1: 848858.
9. Rowe MK, Chuang DM. Neuroprotekcja litu: mechanizmy molekularne i implikacje kliniczne. Ekspert ks. Mol. Med. 2004;6:118.
10. Yazlovitskaya EM, Edwards E, Thotala D et al. Leczenie litem zapobiega deficytom neurokognitywnym wynikającym z napromieniania czaszki. Rak Res 2006; 66: 1117911186.
11. Chen G, Rajokowska G, Du F et al. Wzmocnienie neurogenezy hipokampa przez lit. J. Neurochem. 2000; 75: 17291734.
12. Yan XB, Hou HL, Wu LM i in. Lit reguluje neurogenezę hipokampa przez szlak ERK i ułatwia odzyskiwanie uczenia się przestrzennego i pamięci u szczurów po przejściowym globalnym niedokrwieniu mózgu. Neurofarmakologia 2007;53: 487495.
13. Moore GJ, Bebchuk JM, WIlds IB i in. Wywołany litem wzrost istoty szarej ludzkiego mózgu. Lancet 2000; 356:12411242.
14. Foland LC, Altshuler LL, Sugar CA i in. Zwiększona objętość ciała migdałowatego i hipokampa u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową leczonych litem. Neuroreport 2008;19:221224.
15. Dowdan J. Wytyczne terapeutyczne: psychotropowe. (Wersja 5). Melbourne: 2003.
16. Foutoulakis KN, Vieta E, SanchezMoreno J et al. Wytyczne dotyczące leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej: przegląd krytyczny. J Affect Disord 2005; 86:110.
17. Berk M, Kapczinski F, Andreazza AC i in. Ścieżki leżące u podstaw neuroprogresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej: skupienie się na zapaleniu, stresie oksydacyjnym i czynnikach neurotroficznych. Neurosci Biobehav Rev 2011; 35:804817.
18. Kessing LV, SOndergard L, Forman JL, Andersen PK. Obróbka litu i ryzyko dimentialu. Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 13311335.
19. Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. Czy lit chroni przed demencją? Choroba afektywna dwubiegunowa 2010; 12: 8794.
20. Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Wpływ litu na funkcje poznawcze: metaanaliza. J. Clin Psychiatria 2009; 70: 15881597.
21. Yang ES, Lu B, Hallahan DE. Neuroprotekcja za pośrednictwem litu podczas napromieniania czaszki: badanie fazy 1. W ASTRO (Amerykańskie Towarzystwo Radiologii Terapeutycznej i Onkologii) 49th Annual Conference. Los Angeles, CA:

2007 [22] Xia F, Yang E, Hallahan D, Lu B. Neuroprotekcja za pośrednictwem litu podczas napromieniania czaszki: badanie fazy I. Neuroonkologia 2008; 10: 887887.

[23] Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M et al. Właściwości modyfikujące chorobę długotrwałego leczenia litem w przypadku amnestycznego łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych: randomizowana kontrolowana próba. The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science 2011; 198: 351356.