小細胞肺癌の予防的頭蓋照射を受けている患者における神経保護剤としてリチウムを使用した実現可能性試験 (TULIP)

小細胞肺がん (SCLC) は進行性の神経内分泌腫瘍であり、しばしば広範な (転移性) 疾患を示します。 [1] それはしばしばプレゼンテーションで微小転移性疾患を持っています。 化学療法は、原発腫瘍に対する放射線療法による治療の主力です。 現在、原発腫瘍の反応の程度と患者の全身状態に応じて、25 Gy を 10 回に分けて予防的頭蓋照射 (PCI) を提供することがケアの一部になっています。 PCI は、反応を示している限局期の患者に対するルーチン ケアであり、良好な反応を示している限局期疾患の選択された患者で考慮することができます。注意力の低下や微妙な記憶の変化、気質の変化[2]。

頭蓋照射の使用は、長期記憶、気分、集中力の問題などの神経認知合併症に関連しています[3]。 注意力、実行機能、運動能力、言語能力、および一般的な知的能力の低下がすべて報告されています。 長期生存者の数は限られていますが、頭蓋照射を受けている患者では認知症がより急速に進行することが示唆されています[3]。 放射線は、グリア細胞、神経幹細胞、前駆細胞[4、5]、および血管構造[3、6]に影響を与えることにより、神経認知効果を媒介します。 マウスに照射された頭蓋照射は、神経増殖を減少させ、神経新生の長期的な減少につながることが示されています[7、8]。 リチウムは神経保護を付与し、頭蓋照射後を含むさまざまな脳損傷モデルで認知機能の低下を軽減します[9、10]。 さらに、神経幹/前駆細胞は、基本的な条件下でリチウム治療に積極的に反応します[11、12]。 ヒトでは、リチウムを 4 週間摂取すると、脳の灰白質の含有量 [13] と海馬の体積 [14] が増加することが、MRI スキャンで証明されています。 リチウムは、照射されたマウスの海馬ニューロンをアポトーシスから保護し、学習および記憶機能を反映するパフォーマンスを向上させることがわかっています[10]。 リチウムは、特にグルタチオン系を介して酸化ストレスを軽減することが知られています。 リチウムは、中等度から重度の双極性障害および統合失調感情障害の管理の標準的な部分であり、その毒性プロファイルはよく理解されています[15、16]。 双極性障害では、リチウムは障害で見られる神経進行カスケードの一部として発生する皮質灰白質の損失を防ぐことが示されています[17]。 神経保護剤としてのリチウムの使用に関する前向き臨床データは限られています。 デンマークの大規模な観察コホート研究では、リチウムの使用 (認知症のリスクが高い気分障害のある人) が、認知症の発症率を一般集団と同じレベルまで低下させることが示された [18]。 同じグループによる追跡調査でも同様の結果が得られました[19]。 認知能力に対するリチウムのメタアナリシスは、認知に対する軽微な悪影響を示しました[20]。 神経保護剤としてリチウムを使用した 1 つの初期段階の研究があり、2007 年の米国放射線腫瘍学会 (ASTRO) で要約形式で発表され [21]、2008 年の神経腫瘍学会 (SNO) の年次総会で更新されました [22]。 ]。

12 か月の二重盲検試験で 45 人の参加者を無作為にリチウム (0.25 ～ 0.5 mmol/l) (n = 24) またはプラセボ (n = 21) を投与するように割り付けた研究では、長期のリチウム治療は記憶喪失性軽度認知障害にも有望であることが示されています。 [23]。 リチウム治療は、Ptau の CSF 濃度の有意な減少 (P = 0.03) と、アルツハイマー病評価尺度の認知サブスケールおよび注意タスクのパフォーマンスの向上と関連していました。 このデータは、リチウムがアルツハイマー病の予防において潜在的な臨床的意義を持つ疾患修飾特性を持っているという考えを支持しています.[23]

参考文献:

1. Turrisi AT、3位、Kim K、Blum R 他 シスプラチンおよびエトポシドと同時に治療された限局性小細胞肺癌における胸部放射線療法を 1 日 1 回と比較して、1 日 2 回。 北イングランド J Med 1999; 340: 265271.
2. ケルシー CR、マークス LB。 松果体領域への局所放射線療法後の傾眠症候群：症例報告と文献のレビュー。 J Neurooncol 2006; 78: 153156.
3. アームストロング CL、ギャト K、アワダラ AW 他 脳への治療的照射損傷の臨床効果に関する批判的レビュー：論争の根源。 Neurophysiol Rev 2004; 14:6586。
4. Monje ML、Vogel H、Masek M 他。 中枢神経系悪性腫瘍の治療後のヒト海馬神経新生障害。 アン・ネロール。 2007; 62、515520。
5. Monje ML、Palmer T. 放射線障害と神経新生。 Curr Opin Neurol。 2003; 129134。
6. ペリー A、シュミット RE. がん治療関連の CNS 神経病理学: 文献の最新情報とレビュー。 Acta Neuropathol 2006; 111: 197212.
7. Rola R、Raber J、Rizk A 他 海馬神経新生の放射線誘発障害は、若いマウスの認知障害と関連しています。 Exp Neurol 2004; 188: 316330.
8. ヴォーヒーズ CV、ウィリアムズ MT. 学習と記憶の空間的および関連する形態を評価するためのモリス水迷路手順。 ナット プロトコル 2006; 1: 848858。
9. Rowe MK、Chuang DM。 リチウム神経保護：分子メカニズムと臨床的意義。 エキスパートRev Mol. 医学。 2004;6: 118.
10. ヤズロヴィツカヤ EM、エドワーズ E、トタラ D ら。 リチウム治療は、頭蓋照射による神経認知障害を防ぎます。 Cancer Res 2006; 66: 1117911186.
11. Chen G、Rajokowska G、Du F 他 リチウムによる海馬神経新生の増強。 Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． 2000; 75: 17291734.
12. Yan XB、Hou HL、Wu LM 他 リチウムは、ERK 経路によって海馬の神経新生を調節し、一過性全脳虚血後のラットにおける空間学習と記憶の回復を促進します。 ニューロファーマコロジー 2007;53: 487495.
13. ムーア GJ、ベブチュク JM、WIlds IB 他 リチウムは、人間の脳の灰白質の増加を誘発しました。 ランセット 2000; 356:12411242.
14. Foland LC、Altshuler LL、Sugar CA 他。 リチウムで治療された双極患者の扁桃体と海馬の体積の増加。 ニューロレポート 2008;19:221224。
15. Dowdan J. 治療ガイドライン: 向精神薬。 (バージョン 5)。 メルボルン: 2003.
16. Foutoulakis KN、Vieta E、SanchezMoreno J 他 双極性障害の治療ガイドライン: 批判的レビュー。 J Affect Disord 2005; 86:110。
17. Berk M、Kapczinski F、Andreazza AC 他 双極性障害における神経進行の根底にある経路：炎症、酸化ストレス、および神経栄養因子に焦点を当てます。 Neurosci Biobehav Rev 2011; 35:804817.
18. ケッシング LV、ソンダーガード L、フォアマン JL、アンデルセン PK。 リチウム治療とディメンシャルのリスク。 Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 13311335.
19. ケッシング LV、フォアマン JL、アンデルセン PK。 リチウムは認知症を予防しますか? 双極性障害 2010; 12:8794。
20. ウィンゴ AP、ウィンゴ TS、ハーベイ PD、バルデッサリーニ RJ。 認知能力に対するリチウムの影響：メタアナリシス。 J. クリン精神医学 2009; 70: 15881597.
21. ヤン ES、Lu B、ハラハン DE。 頭蓋照射中のリチウム媒介神経保護：第1相試験。 ASTRO (米国放射線治療学会) 第 49 回年次大会。 カリフォルニア州ロサンゼルス:

2007 [22] Xia F、Yang E、Hallahan D、Lu B. 頭蓋照射中のリチウム媒介神経保護: フェーズ I 試験。 神経腫瘍学 2008; 10:887887。

[23] Forlenza OV、Diniz BS、Radanovic M 他。 記憶喪失性軽度認知障害に対する長期リチウム治療の疾患修飾特性：ランダム化比較試験。 The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science 2011; 198: 351356.