Et gennemførlighedsforsøg med lithium som et neurobeskyttende middel hos patienter, der gennemgår profylaktisk kraniebestråling for småcellet lungekræft (TULIP)

Småcellet lungekræft (SCLC) er en aggressiv neuroendokrin tumor, der ofte viser sig med omfattende (metastatisk) sygdom.[1] Det har ofte mikrometastatisk sygdom ved præsentationen. Kemoterapi er grundpillen i behandlingen med strålebehandling til den primære tumor. Det er nu en del af plejen at tilbyde Profylaktisk Kraniel Bestråling (PCI) med 25 Gy i 10 fraktioner afhængig af omfanget af respons i den primære tumor og patientens præstationsstatus. PCI er rutinebehandling for patienter i begrænset stadie, der viser respons og kan overvejes hos udvalgte patienter med begrænset sygdom, der viser god respons. Somnolenssyndrom er en almindelig mellemliggende bivirkning af kraniel strålebehandling, der opstår omkring seks uger efter behandlingen og viser sig som sløvhed, øget søvnighed og dårlig opmærksomhed eller subtile hukommelsesændringer og ændret temperament[2].

Brugen af ​​kraniebestråling er forbundet med neurokognitive komplikationer såsom langtidshukommelse, humør og koncentrationsproblemer[3]. Fald i opmærksomhed, eksekutiv funktion, motorik, sprog og generelle intellektuelle færdigheder er alle blevet rapporteret. Der er antydning af en hurtigere progression af dement sygdom hos patienter, der modtager kraniebestråling, selvom antallet af langtidsoverlevere er begrænset[3]. Stråling medierer neurokognitive effekter ved at påvirke gliaceller, neurale stam- og progenitorceller[4, 5] og de vaskulære strukturer[3, 6]. Kraniel bestråling leveret til mus har vist sig at reducere neural proliferation, hvilket oversætter til langsigtet reduktion i neurogenese[7, 8]. Lithium giver neurobeskyttelse og er forbundet med mindre kognitivt tab i forskellige hjerneskademodeller, herunder efter kraniel bestråling[9, 10]. Derudover reagerer neurale stam-/progenitorceller positivt på lithiumbehandling under basale forhold[11, 12]. Hos mennesker øger 4 ugers lithium hjernens gråstofindhold[13] og hippocampus volumen[14] som vist ved MR-scanning. Lithium viste sig at beskytte bestrålede hippocampale neuroner i mus mod apoptose, hvilket resulterer i bedre ydeevne, hvilket afspejler indlærings- og hukommelsesfunktion[10]. Lithium er kendt for at reducere oxidativ stress, specielt via glutathionsystemet. Lithium er en standard del af behandlingen af ​​moderat til svær bipolar lidelse og skizoaffektive lidelser, og dets toksicitetsprofil er velkendt[15, 16]. Ved bipolar lidelse har lithium vist sig at forhindre tabet af kortikalt gråt stof, der opstår som en del af den neuroprogressive kaskade set i lidelsen[17]. Der er begrænsede prospektive kliniske data vedrørende brugen af ​​lithium som neurobeskyttende middel. Et stort dansk observationelt kohortestudie viste, at brug af lithium (hos dem med humørsygdomme, som udviser en øget risiko for demens) var forbundet med en reduktion af demensraten til samme niveau som for den generelle befolkning[18]. En opfølgende undersøgelse foretaget af den samme gruppe viste lignende resultater[19]. En metaanalyse af lithium på kognitiv ydeevne viste mindre negative effekter på kognition[20]. Der har været en tidlig fase undersøgelse med lithium som et neurobeskyttende middel præsenteret i abstrakt form på 2007 American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO)[21] og opdateret på det årlige møde i 2008 i Society of NeuroOncology (SNO)[22] ].

Langtidsbehandling med lithium har også vist lovende ved amnestisk mild kognitiv svækkelse i en undersøgelse, der randomiserede 45 deltagere til at modtage lithium (0,25-0,5 mmol/l) (n = 24) eller placebo (n = 21) i et 12 måneders dobbeltblindt forsøg [23]. Lithiumbehandling var forbundet med et signifikant fald i CSF-koncentrationer af Ptau(P =0,03) og bedre ydeevne på den kognitive subskala af Alzheimers Disease Assessment Scale og i opmærksomhedsopgaver. Dataene understøtter forestillingen om, at lithium har sygdomsmodificerende egenskaber med potentielle kliniske implikationer i forebyggelsen af ​​Alzheimers sygdom.[23]

Referencer:

1. Turrisi AT, 3., Kim K, Blum R et al. To gange daglig sammenlignet med thoraxstrålebehandling én gang daglig ved begrænset småcellet lungecancer behandlet samtidig med cisplatin og etoposid. N England J Med 1999; 340: 265271.
2. Kelsey CR, Marks LB. Somnolenssyndrom efter fokal strålebehandling til pinealregionen: caserapport og gennemgang af litteraturen. J Neurooncol 2006; 78: 153156.
3. Armstrong CL, Gyato K, Awadalla AW et al. En kritisk gennemgang af de kliniske virkninger af terapeutisk strålingsskade på hjernen: rødderne til kontrovers. Neurophysiol Rev 2004; 14: 6586.
4. Monje ML, Vogel H, Masek M et al. Nedsat human hippocampus neurogenese efter behandling for maligniteter i det centrale nervesystem. Ann Neurol. 2007; 62, 515520.
5. Monje ML, Palmer T. Strålingsskade og neurogenese. Curr Opin Neurol. 2003; 129134.
6. Perry A, Schmidt RE. Kræftterapi associeret CNS neuropatologi: en opdatering og gennemgang af litteraturen. Acta Neuropathol 2006; 111: 197212.
7. Rola R, Raber J, Rizk A et al. Strålingsinduceret svækkelse af hippocampus neurogenese er forbundet med kognitive underskud hos unge mus. Exp Neurol 2004; 188: 316330.
8. Vorhees CV, Williams MT. Morris vandlabyrint procedurer til vurdering af rumlige og relaterede former for indlæring og hukommelse. Nat Protoc 2006; 1: 848858.
9. Rowe MK, Chuang DM. Lithium neurobeskyttelse: molekylære mekanismer og kliniske implikationer. Ekspert Rev Mol. Med. 2004; 6: 118.
10. Yazlovitskaya EM, Edwards E, Thotala D et al. Lithiumbehandling forhindrer neurokognitivt underskud som følge af kraniebestråling. Cancer Res 2006; 66: 1117911186.
11. Chen G, Rajokowska G, Du F et al. Forbedring af hippocampus neurogenese med lithium. J. Neurochem. 2000; 75: 17291734.
12. Yan XB, Hou HL, Wu LM et al. Lithium regulerer hippocampus neurogenese ved ERK-vej og letter genopretning af rumlig læring og hukommelse hos rotter efter forbigående global cerebral iskæmi. Neuropharmacology 2007;53: 487495.
13. Moore GJ, Bebchuk JM, WIlds IB et al. Lithium-induceret stigning i den menneskelige hjernes grå stof. Lancet 2000; 356:12411242.
14. Foland LC, Altshuler LL, Sugar CA et al. Øget volumen af ​​amygdala og hippocampus hos bipolære patienter behandlet med lithium. Neuroreport 2008;19:221224.
15. Dowdan J. Terapeutiske retningslinjer: Psykotropisk. (Version 5). Melbourne: 2003.
16. Foutoulakis KN, Vieta E, SanchezMoreno J et al. Retningslinjer for behandling af bipolar lidelse: en kritisk gennemgang. J Affect Disord 2005; 86:110.
17. Berk M, Kapczinski F, Andreazza AC et al. Underliggende veje til neuroprogression i bipolar lidelse: fokus på inflammation, oxidativt stress og neurotrofiske faktorer. Neurosci Biobehav Rev 2011; 35:804817.
18. Kessing LV, SOndergard L, Forman JL, Andersen PK. Lithiumbehandling og risiko for dimential. Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 13311335.
19. Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. Beskytter lithium mod demens? Bipolar lidelse 2010; 12: 8794.
20. Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Effekter af lithium på kognitiv ydeevne: en metaanalyse. J. Clin Psychiatry 2009; 70: 15881597.
21. Yang ES, Lu B, Hallahan DE. Lithium-medieret neurobeskyttelse under kraniel bestråling: Et fase 1-forsøg. I ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) 49. årlige konference. Los Angeles CA:

2007 [22] Xia F, Yang E, Hallahan D, Lu B. Lithiummedieret neurobeskyttelse under kraniel bestråling: et fase I forsøg. Neuronkologi 2008; 10: 887887.

[23] Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M et al. Sygdomsmodificerende egenskaber ved langvarig lithiumbehandling for amnestisk mild kognitiv svækkelse: randomiseret kontrolleret forsøg. The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science 2011; 198: 351356.