Uno studio di fattibilità che utilizza il litio come agente neuroprotettivo nei pazienti sottoposti a irradiazione cranica profilattica per carcinoma polmonare a piccole cellule (TULIP)

Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) è un tumore neuroendocrino aggressivo che spesso si presenta con una malattia estesa (metastatica).[1] Presenta frequentemente una malattia micrometastatica alla presentazione. La chemioterapia è il cardine del trattamento con la radioterapia al tumore primario. Ora fa parte della cura offrire l'irradiazione cranica profilattica (PCI) con 25 Gy in 10 frazioni a seconda dell'entità della risposta nel tumore primario e del performance status del paziente. La PCI è una cura di routine per i pazienti in stadio limitato che mostrano risposta e può essere presa in considerazione in pazienti selezionati con malattia in stadio limitato che mostrano una buona risposta. La sindrome da sonnolenza è un effetto collaterale intermedio comune della radioterapia cranica che si verifica circa sei settimane dopo il trattamento e si manifesta come letargia, aumento della sonnolenza e scarsa attenzione o sottili cambiamenti di memoria e temperamento alterato[2].

L'uso dell'irradiazione cranica è legato a complicazioni neurocognitive come problemi di memoria a lungo termine, umore e concentrazione[3]. È stato segnalato declino dell'attenzione, della funzione esecutiva, delle capacità motorie, del linguaggio e intellettive generali. C'è il suggerimento di una progressione più rapida della malattia demenza nei pazienti sottoposti a irradiazione cranica, sebbene il numero di sopravvissuti a lungo termine sia limitato[3]. Le radiazioni mediano gli effetti neurocognitivi influenzando le cellule gliali, le cellule staminali neurali e progenitrici[4, 5] e le strutture vascolari[3, 6]. È stato dimostrato che l'irradiazione cranica erogata ai topi riduce la proliferazione neurale, traducendosi in una riduzione a lungo termine della neurogenesi[7, 8]. Il litio conferisce neuroprotezione ed è associato a una minore perdita cognitiva in vari modelli di lesioni cerebrali, anche dopo irradiazione cranica [9, 10]. Inoltre, le cellule staminali/progenitrici neurali rispondono positivamente al trattamento con litio in condizioni basali[11, 12]. Negli esseri umani, 4 settimane di litio aumentano il contenuto di materia grigia del cervello[13] e il volume dell'ippocampo[14], come evidenziato dalla scansione MRI. È stato scoperto che il litio protegge i neuroni ippocampali irradiati nei topi dall'apoptosi, con conseguenti migliori prestazioni che riflettono l'apprendimento e la funzione della memoria[10]. È noto che il litio riduce lo stress ossidativo, in particolare attraverso il sistema del glutatione. Il litio è una parte standard della gestione del disturbo bipolare da moderato a grave e dei disturbi schizoaffettivi e il suo profilo di tossicità è ben noto[15, 16]. Nel disturbo bipolare, il litio ha dimostrato di prevenire la perdita di materia grigia corticale che si verifica come parte della cascata neuroprogressiva osservata nel disturbo[17]. Esistono dati clinici prospettici limitati sull'uso del litio come neuroprotettore. Un ampio studio di coorte osservazionale danese ha dimostrato che l'uso del litio (in soggetti con disturbi dell'umore, che mostrano un aumentato rischio di demenza) era associato alla riduzione del tasso di demenza allo stesso livello di quello della popolazione generale[18]. Uno studio di follow-up dello stesso gruppo ha mostrato risultati simili[19]. Una metanalisi del litio sulle prestazioni cognitive ha dimostrato effetti negativi minori sulla cognizione[20]. C'è stato uno studio di fase iniziale che utilizzava il litio come agente neuroprotettivo presentato in forma astratta all'American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) del 2007[21] e aggiornato all'incontro annuale del 2008 della Society of NeuroOncology (SNO)[22 ].

Il trattamento a lungo termine con il litio ha anche mostrato risultati promettenti nel lieve deterioramento cognitivo amnesico in uno studio che ha randomizzato 45 partecipanti a ricevere litio (0,25-0,5 mmol/l) (n = 24) o placebo (n = 21) in uno studio in doppio cieco di 12 mesi [23]. Il trattamento con litio è stato associato a una significativa diminuzione delle concentrazioni di Ptau nel liquido cerebrospinale (P = 0,03) e a migliori prestazioni sulla sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer e nei compiti di attenzione. I dati supportano l'idea che il litio abbia proprietà modificanti la malattia con potenziali implicazioni cliniche nella prevenzione della malattia di Alzheimer.[23]

Riferimenti:

1. Turrisi AT, 3°, Kim K, Blum R et al. Due volte al giorno rispetto alla radioterapia toracica una volta al giorno nel carcinoma polmonare a piccole cellule limitato trattato in concomitanza con cisplatino ed etoposide. N Inghilterra J Med 1999; 340: 265271.
2. Kelsey CR, Marks LB. Sindrome da sonnolenza dopo radioterapia focale alla regione pineale: case report e revisione della letteratura. JNeurooncol 2006; 78: 153156.
3. Armstrong CL, Gyato K, Awadalla AW et al. Una revisione critica degli effetti clinici del danno da irradiazione terapeutica al cervello: le radici della controversia. Neurofisiolo Rev 2004; 14: 6586.
4. Monje ML, Vogel H, Masek M et al. Neurogenesi dell'ippocampo umano compromessa dopo il trattamento per neoplasie del sistema nevroso centrale. Ann Neurol. 2007; 62, 515520.
5. Monje ML, Palmer T. Lesioni da radiazioni e neurogenesi. Curr Opin Neurol. 2003; 129134.
6. Perry A, Schmidt RE. Neuropatologia del SNC associata alla terapia del cancro: un aggiornamento e una revisione della letteratura. Acta Neuropathol 2006; 111: 197212.
7. Rola R, Raber J, Rizk A et al. La compromissione indotta dalle radiazioni della neurogenesi dell'ippocampo è associata a deficit cognitivi nei topi giovani. Exp Neurol 2004; 188: 316330.
8. Vorhees CV, Williams MT. Procedure del labirinto acquatico Morris per la valutazione delle forme spaziali e correlate di apprendimento e memoria. Protocollo Nazionale 2006; 1: 848858.
9. Rowe MK, Chuang DM. Neuroprotezione del litio: meccanismi molecolari e implicazioni cliniche. L'esperto Rev. Mol. Med. 2004;6: 118.
10. Yazlovitskaya EM, Edwards E, Thotala D et al. Il trattamento con litio previene il deficit neurocognitivo derivante dall'irradiazione cranica. ricerca sul cancro 2006; 66: 1117911186.
11. Chen G, Rajokowska G, Du F et al. Potenziamento della neurogenesi ippocampale da parte del litio. J. Neurochem. 2000; 75: 17291734.
12. Yan XB, Hou HL, Wu LM et al. Il litio regola la neurogenesi dell'ippocampo mediante la via ERK e facilita il recupero dell'apprendimento spaziale e della memoria nei ratti dopo un'ischemia cerebrale globale transitoria. Neurofarmacologia 2007;53: 487495.
13. Moore GJ, Bebchuk JM, WIlds IB et al. Aumento indotto dal litio nella materia grigia del cervello umano. Lancetta 2000; 356:12411242.
14. Foland LC, Altshuler LL, Zucchero CA et al. Aumento del volume dell'amigdala e dell'ippocampo nei pazienti bipolari trattati con litio. Neuroreport 2008;19:221224.
15. Dowdan J. Linee guida terapeutiche: psicotrope. (Versione 5). Melbourne: 2003.
16. Foutoulakis KN, Vieta E, Sanchez Moreno J et al. Linee guida per il trattamento del disturbo bipolare: una revisione critica. J Disturbo affettivo 2005; 86:110.
17. Berk M, Kapczinski F, Andreazza AC et al. Percorsi alla base della neuroprogressione nel disturbo bipolare: focus su infiammazione, stress ossidativo e fattori neurotrofici. Neurosci Biobehav Rev 2011; 35:804817.
18. Kessing LV, SOndergard L, Forman JL, Andersen PK. Trattamento al litio e rischio di dimential. Arch Gen psichiatria 2008; 65: 13311335.
19. Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. Il litio protegge dalla demenza? Disturbo bipolare 2010; 12: 8794.
20. Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Effetti del litio sulle prestazioni cognitive: una metaanalisi. J. Clin psichiatria 2009; 70: 15881597.
21. Yang ES, Lu B, Hallahan DE. Neuroprotezione mediata dal litio durante l'irradiazione cranica: uno studio di fase 1. In ASTRO (Società americana per la radiologia terapeutica e l'oncologia) 49a conferenza annuale. Los Angeles, CA:

2007 [22] Xia F, Yang E, Hallahan D, Lu B. Neuroprotezione mediata dal litio durante l'irradiazione cranica: uno studio di fase I. Neurooncologia 2008; 10: 887887.

[23] Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M et al. Proprietà modificanti la malattia del trattamento al litio a lungo termine per il lieve deterioramento cognitivo amnesico: studio controllato randomizzato. Il British Journal of Psychiatry: Il Journal of Mental Science 2011; 198: 351356.