Un ensayo de viabilidad que utiliza litio como agente neuroprotector en pacientes sometidos a irradiación craneal profiláctica para el cáncer de pulmón de células pequeñas (TULIP)

El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es un tumor neuroendocrino agresivo que a menudo se presenta con una enfermedad extensa (metastásica).[1] Con frecuencia tiene enfermedad micrometastásica en la presentación. La quimioterapia es el pilar del tratamiento con radioterapia del tumor primario. Ahora es parte de la atención ofrecer irradiación craneal profiláctica (ICP) con 25 Gy en 10 fracciones según el grado de respuesta en el tumor primario y el estado funcional del paciente. La PCI es un cuidado de rutina para pacientes en etapa limitada que muestran respuesta y puede considerarse en pacientes seleccionados con enfermedad en etapa limitada que muestran buena respuesta. El síndrome de somnolencia es un efecto secundario intermedio común de la radioterapia craneal que ocurre aproximadamente seis semanas después del tratamiento y se manifiesta como letargo, aumento de la y mala atención o cambios sutiles en la memoria y temperamento alterado[2].

El uso de irradiación craneal está relacionado con complicaciones neurocognitivas, como problemas de memoria a largo plazo, estado de ánimo y concentración[3]. Se ha informado una disminución de la atención, la función ejecutiva, la motricidad, el lenguaje y las habilidades intelectuales en general. Existe la sugerencia de una progresión más rápida de la enfermedad demencial en pacientes que reciben irradiación craneal, aunque el número de sobrevivientes a largo plazo es limitado [3]. La radiación media los efectos neurocognitivos al afectar las células gliales, las células progenitoras y del tallo neural [4, 5] y las estructuras vasculares [3, 6]. Se ha demostrado que la irradiación craneal administrada a ratones reduce la proliferación neuronal, lo que se traduce en una reducción a largo plazo de la neurogénesis [7, 8]. El litio confiere neuroprotección y se asocia con una menor pérdida cognitiva en varios modelos de lesión cerebral, incluso después de la irradiación craneal[9, 10]. Además, las células madre/progenitoras neurales responden positivamente al tratamiento con litio en condiciones basales [11, 12]. En humanos, 4 semanas de litio aumentan el contenido de materia gris del cerebro[13] y el volumen del hipocampo[14], como lo demuestra la resonancia magnética. Se descubrió que el litio protege a las neuronas del hipocampo irradiadas en ratones de la apoptosis, lo que da como resultado un mejor rendimiento que refleja la función de aprendizaje y memoria [10]. Se sabe que el litio reduce el estrés oxidativo, específicamente a través del sistema de glutatión. El litio es una parte estándar del tratamiento del trastorno bipolar moderado a grave y los trastornos esquizoafectivos y su perfil de toxicidad es bien conocido [15, 16]. En el trastorno bipolar, se ha demostrado que el litio previene la pérdida de materia gris cortical que se produce como parte de la cascada neuroprogresiva que se observa en el trastorno[17]. Hay datos clínicos prospectivos limitados con respecto al uso de litio como neuroprotector. Un gran estudio observacional de cohorte danés demostró que el uso de litio (en personas con trastornos del estado de ánimo, que muestran un mayor riesgo de demencia) se asoció con una reducción de la tasa de demencia al mismo nivel que en la población general[18]. Un estudio de seguimiento realizado por el mismo grupo mostró hallazgos similares[19]. Un metanálisis del litio sobre el rendimiento cognitivo demostró efectos negativos menores sobre la cognición[20]. Ha habido un estudio de fase inicial que utilizó litio como agente neuroprotector presentado en forma de resumen en la Sociedad Estadounidense de Radiología Terapéutica y Oncología (ASTRO) de 2007 [21] y actualizado en la reunión anual de 2008 de la Sociedad de NeuroOncología (SNO) [22]. ].

El tratamiento a largo plazo con litio también se ha mostrado prometedor en el deterioro cognitivo amnésico leve en un estudio que aleatorizó a 45 participantes para recibir litio (0,25-0,5 mmol/l) (n = 24) o placebo (n = 21) en un ensayo doble ciego de 12 meses [23]. El tratamiento con litio se asoció con una disminución significativa en las concentraciones de Ptau en el LCR (P = 0,03) y un mejor rendimiento en la subescala cognitiva de la Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer y en las tareas de atención. Los datos respaldan la noción de que el litio tiene propiedades modificadoras de la enfermedad con implicaciones clínicas potenciales en la prevención de la enfermedad de Alzheimer.[23]

Referencias:

1. Turrisi AT, 3rd, Kim K, Blum R et al. Radioterapia torácica dos veces al día en comparación con una vez al día en el cáncer de pulmón de células pequeñas limitado tratado simultáneamente con cisplatino y etopósido. N Inglaterra J Med 1999; 340: 265271.
2. Kelsey CR, marcas LB. Síndrome de somnolencia después de radioterapia focal a la región pineal: reporte de un caso y revisión de la literatura. J Neurooncol 2006; 78: 153156.
3. Armstrong CL, Gyato K, Awadalla AW et al. Una revisión crítica de los efectos clínicos del daño por irradiación terapéutica en el cerebro: las raíces de la controversia. Neurofisiol Rev 2004; 14: 6586.
4. Monje ML, Vogel H, Masek M et al. Deterioro de la neurogénesis del hipocampo humano después del tratamiento de las neoplasias malignas del sistema nervioso central. Ana Neurol. 2007; 62, 515520.
5. Monje ML, Palmer T. Lesión por radiación y neurogénesis. Curr Opin Neurol. 2003; 129134.
6. Perry A, Schmidt RE. Neuropatología del SNC asociada a la terapia del cáncer: una actualización y revisión de la literatura. Acta Neuropathol 2006; 111: 197212.
7. Rola R, Raber J, Rizk A et al. El deterioro de la neurogénesis del hipocampo inducido por radiación se asocia con déficits cognitivos en ratones jóvenes. Exp Neurol 2004; 188: 316330.
8. Vorhees CV, Williams MT. Procedimientos del laberinto de agua de Morris para evaluar formas espaciales y relacionadas de aprendizaje y memoria. Protocolo Nacional 2006; 1: 848858.
9. Rowe MK, Chuang DM. Neuroprotección con litio: mecanismos moleculares e implicaciones clínicas. Experto Rev Mol. Medicina. 2004;6: 118.
10. Yazlovitskaya EM, Edwards E, Thotala D et al. El tratamiento con litio previene el déficit neurocognitivo resultante de la irradiación craneal. Cáncer Res 2006; 66: 1117911186.
11. Chen G, Rajokowska G, Du F et al. Mejora de la neurogénesis hipocampal por litio. J. Neuroquímica. 2000; 75: 17291734.
12. Yan XB, Hou HL, Wu LM et al. El litio regula la neurogénesis del hipocampo a través de la vía ERK y facilita la recuperación del aprendizaje espacial y la memoria en ratas después de una isquemia cerebral global transitoria. Neurofarmacología 2007;53: 487495.
13. Moore GJ, Bebchuk JM, WIlds IB et al. Aumento inducido por litio en la materia gris del cerebro humano. Lanceta 2000; 356:12411242.
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19. Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. ¿El litio protege contra la demencia? Trastorno Bipolar 2010; 12: 8794.
20. Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Efectos del litio en el rendimiento cognitivo: un metaanálisis. J. Clin Psiquiatría 2009; 70: 15881597.
21. Yang ES, Lu B, Hallahan DE. Neuroprotección mediada por litio durante la irradiación craneal: un ensayo de fase 1. En ASTRO (Sociedad Americana de Radiología Terapéutica y Oncología) 49ª Conferencia Anual. Los Ángeles, California:

2007 [22] Xia F, Yang E, Hallahan D, Lu B. Neuroprotección mediada por litio durante la irradiación craneal: un ensayo de fase I. Neurooncología 2008; 10: 887887.

[23] Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M et al. Propiedades modificadoras de la enfermedad del tratamiento a largo plazo con litio para el deterioro cognitivo leve amnésico: ensayo controlado aleatorio. The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science 2011; 198: 351356.