Sorafenib tosylát a hypoxií aktivované proléčivo TH-302 při léčbě pacientů s pokročilou rakovinou ledvin nebo rakovinou jater, kterou nelze odstranit chirurgicky

Fáze I registrace – kritéria zařazení

• Věk ≥18 let
• Cytologicky nebo histologicky potvrzená diagnóza pokročilého hepatocelulárního nebo renálního karcinomu. Pacienti s HCC by neměli podléhat chirurgické léčbě nebo ortotopické transplantaci jater.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v protokolu.
• Pouze pacienti s RCC: Progrese nádoru po podání standardní/schválené chemoterapie a/nebo cílené látky, kde není schválená léčba, nebo u nádorů, kde by standardní léčbou byla léčba založená na sorafenibu.

• Pouze pacienti s HCC:

  • První linie (tj. bez předchozí systémové léčby) nebo druhá linie (pouze s předchozí léčbou sorafenibem první linie) pokročilé HCC.
  • Choroba jater Child Pugh třídy A nebo B7
  • Předchozí chemoembolizace, radioembolizace, radiofrekvenční ablace (RFA) nebo jiné lokální ablační terapie jsou přípustné, pokud ≥ 6 týdnů od výkonu s prokázanou progresí nebo novým metastatickým onemocněním, je-li to vhodné.
• Stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1.

• Následující laboratorní hodnoty byly získány ≤ 14 dní před registrací.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1200/mm3
  • Počet periferních krevních destiček (PLT) ≥75 000/mm3
  • Hemoglobin (HgB) >8,5 g/dl
  • Bilirubin ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN)
  • SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN, pokud má subjekt HCC nebo jaterní metastázy ≤ 5 x UL
  • SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN, pokud má subjekt HCC nebo jaterní metastázy ≤ 5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • INR ≤ 1,5 x ULN. Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu, jsou povoleni, pokud mají stabilní INR ≤ 3,0.

• Negativní těhotenský test provedený ≤7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku.

  • Poskytněte informovaný písemný souhlas.
  • Ochotný vrátit se do registrační instituce Aliance pro další sledování.
  • Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

Fáze I registrace – kritéria vyloučení

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy.

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci po dobu účasti ve studii. Muži a ženy by měli po posledním podání sorafenibu a TH-302 i nadále používat adekvátní antikoncepci pod vedením svého ošetřujícího lékaře.
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.
• Přijetí jakéhokoli dalšího vyšetřovacího agenta.
• Jiná aktivní malignita ≤ 3 roky před registrací. VÝJIMKY: Nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ. POZNÁMKA: Pokud mají v anamnéze nebo předchozí malignitu, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu (kromě hormonální léčby) rakoviny.
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický tlak > 100 mmHg na antihypertenzních lécích).
• Závažné chirurgické zákroky nebo významné traumatické poranění ≤ 14 dní před registrací nebo očekávání potřeby plánovaného nebo plánovaného velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Městnavé srdeční selhání klasifikace III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
• Léčení radiační terapií nebo experimentální terapií ≤ 28 dní před registrací.
• Pouze pacienti s RCC: Po chemoterapii před vstupem do studie během 5 poločasů léčiva (jak je popsáno v příbalovém letáku) nebo 4 týdny před registrací (podle toho, co je kratší) s vymizením vedlejších účinků léčby na ≤ 1. stupeň .

• Známé metastázy centrálního nervového systému nebo mozku, které jsou buď symptomatické, nebo neléčené. Poznámka: Pacienti s neurologickými příznaky musí podstoupit CT/MRI mozku, aby se vyloučily mozkové metastázy.

  • Poznámka: Subjekty s metastázami do CNS, které byly léčeny a jsou stabilní bez příznaků po dobu ≥ 4 týdnů po dokončení léčby, jsou způsobilé.
• Pouze pacienti s HCC: Rakovina potenciálně přístupná místním modalitám terapie nebo chirurgické resekci.
• Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku TH-302, sorafenib nebo kteroukoli pomocnou látku sorafenibu.
• Jakýkoli stav, který vážně narušuje pacientovu schopnost spolknout celé pilulky.
• QTc interval >500 ms na výchozím EKG.
• Zdokumentovaná anamnéza prodlouženého QTc intervalu ≤ 6 měsíců před registrací.
• Příjem jakéhokoli léku, který má zdokumentované údaje nebo je obecně přijímán jako lék se zvýšeným rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo Torsades de Pointes.
• Při příjmu jakýchkoli léků nebo látek, které jsou induktory nebo silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4, viz protokol pro úplný seznam.
• Fibrolamelární histologie HCC, smíšený hepatocholangiokarcinom, jaterní sarkomy a další non-HCC primární jaterní tumory.
• Anamnéza lobektomie zahrnující > 50 % laloku.
• Radioembolizace do 8 týdnů od dávkování sorafenibu 1. dne.

Fáze II registrace – kritéria zařazení

• Věk ≥18 let
• Cytologicky nebo histologicky potvrzená diagnóza hepatocelulárního karcinomu, který je lokálně pokročilý nebo metastazující a není vhodný k léčbě chirurgicky nebo k ortotopické transplantaci jater.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v části 11.0, musí mít alespoň jednu neuzlinovou lézi.
• Pokročilý HCC první linie (tj. bez předchozí systémové léčby).
• Choroba jater Child Pugh třídy A nebo B7
• Předchozí chemoembolizace, radioembolizace, radiofrekvenční ablace (RFA) nebo jiné lokální ablační terapie jsou přípustné, pokud ≥ 6 týdnů od výkonu s prokázanou progresí nebo novým metastatickým onemocněním, je-li to vhodné.
• Stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1.

• Následující laboratorní hodnoty byly získány ≤ 14 dní před registrací.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1200/mm^3
  • Počet periferních krevních destiček (PLT) ≥75 000/mm^3
  • Hemoglobin (HgB) >8,5 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN)
  • SGOT (AST) ≤5 x ULN.
  • SGPT (ALT) ≤5 x ULN.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
  • INR ≤ 1,5 x ULN. Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu, jsou povoleni, pokud mají stabilní INR ≤ 3,0.
• Negativní těhotenský test provedený ≤7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku.
• Poskytněte informovaný písemný souhlas.
• Ochotný vrátit se do registrační instituce Aliance pro další sledování.
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Schopnost přijímat intravenózní kontrast pro účely zobrazování.

Fáze II registrace – kritéria vyloučení

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy.

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci po dobu účasti ve studii. Muži a ženy by měli po posledním podání sorafenibu a TH-302 i nadále používat adekvátní antikoncepci pod vedením svého ošetřujícího lékaře.
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.
• Přijetí jakéhokoli dalšího vyšetřovacího agenta.
• Jiná aktivní malignita ≤ 3 roky před registrací. VÝJIMKY: Nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ. POZNÁMKA: Pokud mají v anamnéze nebo předchozí malignitu, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu (kromě hormonální léčby) rakoviny.
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický tlak > 100 mmHg na antihypertenzních lécích).
• Závažné chirurgické zákroky nebo významné traumatické poranění ≤ 14 dní před registrací nebo očekávání potřeby plánovaného nebo plánovaného velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Městnavé srdeční selhání klasifikace III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
• Léčení radiační terapií nebo experimentální terapií ≤ 28 dní před registrací.

• Známé metastázy centrálního nervového systému nebo mozku, které jsou buď symptomatické, nebo neléčené. Poznámka: Pacienti s neurologickými příznaky musí podstoupit CT/MRI mozku, aby se vyloučily mozkové metastázy.

  • Poznámka: Subjekty s metastázami do CNS, které byly léčeny a jsou stabilní bez příznaků po dobu ≥ 4 týdnů po dokončení léčby, jsou způsobilé.
• Fibrolamelární histologie HCC, smíšený hepatocholangiokarcinom, jaterní sarkomy a další non-HCC primární jaterní tumory.
• Rakovina potenciálně přístupná místním modalitám terapie nebo chirurgické resekci.
• Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku TH-302, sorafenib nebo kteroukoli pomocnou látku sorafenibu
• Jakýkoli stav, který vážně narušuje pacientovu schopnost spolknout celé pilulky.
• QTc interval >500 ms na výchozím EKG.
• Zdokumentovaná anamnéza prodlouženého QTc intervalu ≤ 6 měsíců před registrací.
• Příjem jakéhokoli léku, který má zdokumentované údaje nebo je obecně přijímán jako lék se zvýšeným rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo Torsades de Pointes.
• Při příjmu jakýchkoli léků nebo látek, které jsou induktory nebo silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4, viz protokol pro úplný seznam.
• Anamnéza lobektomie zahrnující > 50 % laloku.
• Radioembolizace do 8 týdnů od dávkování sorafenibu 1. dne.