Tosilato de sorafenibe e pró-fármaco ativado por hipóxia TH-302 no tratamento de pacientes com câncer renal avançado ou câncer hepático que não pode ser removido por cirurgia

Inscrição Fase I - Critérios de Inclusão

• Idade ≥18 anos
• Diagnóstico citológico ou histológico confirmado de carcinoma hepatocelular ou renal avançado. Pacientes com CHC não devem ser passíveis de tratamento com cirurgia ou transplante hepático ortotópico.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido no protocolo.
• Somente pacientes com CCR: progressão do tumor após receber quimioterapia padrão/aprovada e/ou agente direcionado, onde não há terapia aprovada ou para tumores em que a terapia baseada em sorafenibe seria a terapia padrão.

• Somente pacientes com CHC:

  • CHC avançado de primeira linha (ou seja, sem terapia sistêmica anterior) ou de segunda linha (somente com terapia anterior de primeira linha com sorafenibe).
  • Doença hepática Child Pugh classe A ou B7
  • Quimioembolização prévia, radioembolização, ablação por radiofrequência (RFA) ou outras terapias ablativas locais são permitidas se ≥6 semanas do procedimento com evidência de progressão ou nova doença metastática, se aplicável.
• Status de desempenho ECOG (PS) 0 ou 1.

• Os seguintes valores laboratoriais obtidos ≤14 dias antes do registro.

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1200/mm3
  • Contagem de plaquetas periféricas (PLT) ≥75.000/mm3
  • Hemoglobina (HgB) >8,5 g/dL
  • Bilirrubina ≤3,0 x limite superior do normal (LSN)
  • SGOT (AST) ≤2,5 x ULN, se o sujeito tiver HCC ou metástases hepáticas ≤5 x UL
  • SGPT (ALT) ≤2,5 x LSN, se o indivíduo tiver CHC ou metástases hepáticas ≤5 x LSN
  • Creatinina ≤1,5 ​​x LSN
  • INR ≤1,5 ​​x LSN. Pacientes recebendo terapia anticoagulante são permitidos desde que tenham INR≤3,0 estável.

• Teste de gravidez negativo feito ≤7 dias antes do registro, apenas para mulheres em idade fértil.

  • Fornecer consentimento informado por escrito.
  • Disposto a retornar à instituição de inscrição da Alliance para acompanhamento.
  • Expectativa de vida ≥3 meses.

Cadastro Fase I - Critérios de Exclusão

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos.

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados durante a participação no estudo. Homens e mulheres devem continuar a usar controle de natalidade adequado após a última administração de sorafenibe e TH-302 sob a orientação de seu médico assistente.
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
• Receber qualquer outro agente investigativo.
• Outra malignidade ativa ≤3 anos antes do registro. EXCEÇÕES: Câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero. NOTA: Se houver histórico ou malignidade anterior, eles não devem receber outro tratamento específico (além da terapia hormonal) para o câncer.
• Hipertensão inadequadamente controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão diastólica >100 mmHg em uso de medicamentos anti-hipertensivos).
• Procedimentos cirúrgicos de grande porte ou lesão traumática significativa ≤ 14 dias antes do registro ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico de grande porte eletivo ou planejado durante o curso do estudo.
• Insuficiência cardíaca congestiva classificação III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
• Recebeu tratamento com radioterapia ou terapia experimental ≤28 dias antes do registro.
• Apenas pacientes com RCC: Tendo recebido quimioterapia antes da entrada no estudo dentro de 5 meias-vidas do agente (conforme descrito na bula), ou 4 semanas antes do registro (o que for menor) com resolução dos efeitos colaterais da terapia para ≤ grau 1 .

• Sistema nervoso central conhecido ou metástases cerebrais que são sintomáticas ou não tratadas. Nota: Os pacientes com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada/ressonância magnética do cérebro para excluir a metástase cerebral.

  • Nota: Indivíduos com metástases do SNC que foram tratados e estão estáveis ​​sem sintomas por ≥ 4 semanas após a conclusão do tratamento são elegíveis.
• Somente pacientes com CHC: Câncer potencialmente passível de modalidades locais de terapia ou ressecção cirúrgica.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer componente do TH-302, sorafenibe ou qualquer um dos excipientes do sorafenibe.
• Qualquer condição que prejudique gravemente a capacidade do paciente de engolir comprimidos inteiros.
• Intervalo QTc > 500 ms no EKG basal.
• História documentada de intervalo QTc prolongado ≤ 6 meses antes do registro.
• Receber qualquer medicamento que tenha dados documentados ou seja geralmente aceito como tendo risco aumentado de prolongamento do intervalo QT e/ou Torsades de Pointes.
• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam indutores ou inibidores fortes ou moderados do CYP3A4, consulte o protocolo para obter uma lista completa.
• Histologia fibrolamelar CHC, hepatocolangiocarcinoma misto, sarcomas hepáticos e outros tumores hepáticos primários não CHC.
• História de lobectomia envolvendo >50% do lobo.
• Radioembolização dentro de 8 semanas após a administração do dia 1 de sorafenibe.

Inscrição Fase II - Critérios de Inclusão

• Idade ≥18 anos
• Diagnóstico citológico ou histológico confirmado de carcinoma hepatocelular localmente avançado ou metastático e não passível de tratamento com cirurgia ou transplante hepático ortotópico.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido na Seção 11.0, devem ter pelo menos uma lesão não nodal.
• CHC avançado de primeira linha (ou seja, sem terapia sistêmica prévia).
• Doença hepática Child Pugh classe A ou B7
• Quimioembolização prévia, radioembolização, ablação por radiofrequência (RFA) ou outras terapias ablativas locais são permitidas se ≥6 semanas do procedimento com evidência de progressão ou nova doença metastática, se aplicável.
• Status de desempenho ECOG (PS) 0 ou 1.

• Os seguintes valores laboratoriais obtidos ≤14 dias antes do registro.

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1200/mm^3
  • Contagem de plaquetas periféricas (PLT) ≥75.000/mm^3
  • Hemoglobina (HgB) >8,5 g/dL
  • Bilirrubina total ≤3,0 x limite superior do normal (LSN)
  • SGOT (AST) ≤5 x LSN.
  • SGPT (ALT) ≤5 x LSN.
  • Creatinina ≤1,5 ​​x LSN.
  • INR ≤1,5 ​​x LSN. Pacientes recebendo terapia anticoagulante são permitidos desde que tenham INR≤3,0 estável.
• Teste de gravidez negativo feito ≤7 dias antes do registro, apenas para mulheres em idade fértil.
• Fornecer consentimento informado por escrito.
• Disposto a retornar à instituição de inscrição da Alliance para acompanhamento.
• Expectativa de vida ≥3 meses.
• Capacidade de receber contraste intravenoso para fins de imagem.

Inscrição Fase II - Critérios de Exclusão

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos.

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados durante a participação no estudo. Homens e mulheres devem continuar a usar controle de natalidade adequado após a última administração de sorafenibe e TH-302 sob a orientação de seu médico assistente.
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
• Receber qualquer outro agente investigativo.
• Outra malignidade ativa ≤3 anos antes do registro. EXCEÇÕES: Câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero. NOTA: Se houver histórico ou malignidade anterior, eles não devem receber outro tratamento específico (além da terapia hormonal) para o câncer.
• Hipertensão inadequadamente controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão diastólica >100 mmHg em uso de medicamentos anti-hipertensivos).
• Procedimentos cirúrgicos de grande porte ou lesão traumática significativa ≤ 14 dias antes do registro ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico de grande porte eletivo ou planejado durante o curso do estudo.
• Insuficiência cardíaca congestiva classificação III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
• Recebeu tratamento com radioterapia ou terapia experimental ≤28 dias antes do registro.

• Sistema nervoso central conhecido ou metástases cerebrais que são sintomáticas ou não tratadas. Nota: Os pacientes com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada/ressonância magnética do cérebro para excluir a metástase cerebral.

  • Nota: Indivíduos com metástases do SNC que foram tratados e estão estáveis ​​sem sintomas por ≥ 4 semanas após a conclusão do tratamento são elegíveis.
• Histologia fibrolamelar CHC, hepatocolangiocarcinoma misto, sarcomas hepáticos e outros tumores hepáticos primários não CHC.
• Câncer potencialmente passível de modalidades locais de terapia ou ressecção cirúrgica.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer componente de TH-302, sorafenibe ou qualquer um dos excipientes de sorafenibe
• Qualquer condição que prejudique gravemente a capacidade do paciente de engolir comprimidos inteiros.
• Intervalo QTc > 500 ms no EKG basal.
• História documentada de intervalo QTc prolongado ≤ 6 meses antes do registro.
• Receber qualquer medicamento que tenha dados documentados ou seja geralmente aceito como tendo risco aumentado de prolongamento do intervalo QT e/ou Torsades de Pointes.
• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam indutores ou inibidores fortes ou moderados do CYP3A4, consulte o protocolo para obter uma lista completa.
• História de lobectomia envolvendo >50% do lobo.
• Radioembolização dentro de 8 semanas após a administração do dia 1 de sorafenibe.