Sorafenib tosilato e profarmaco TH-302 attivato dall'ipossia nel trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato o carcinoma epatico che non possono essere rimossi chirurgicamente

Fase I Registrazione - Criteri di inclusione

• Età ≥18 anni
• Diagnosi citologica o istologica confermata di carcinoma epatocellulare o renale avanzato. I pazienti con HCC non dovrebbero essere suscettibili di trattamento con chirurgia o trapianto di fegato ortotopico.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito nel protocollo.
• Solo pazienti con RCC: progressione del tumore dopo aver ricevuto chemioterapia standard/approvata e/o agente mirato, dove non esiste una terapia approvata o per i tumori in cui la terapia a base di sorafenib sarebbe la terapia standard.

• Solo pazienti con HCC:

  • HCC avanzato di prima linea (cioè senza precedente terapia sistemica) o di seconda linea (con precedente solo terapia di prima linea con sorafenib).
  • Malattia del fegato di classe A o B7 di Child Pugh
  • Una precedente chemioembolizzazione, radioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza (RFA) o altre terapie ablative locali sono consentite se ≥6 settimane dalla procedura con evidenza di progressione o nuova malattia metastatica, se applicabile.
• Stato delle prestazioni ECOG (PS) 0 o 1.

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti ≤14 giorni prima della registrazione.

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1200/mm3
  • Conta piastrinica periferica (PLT) ≥75.000/mm3
  • Emoglobina (HgB) >8,5 g/dL
  • Bilirubina ≤3,0 x limite superiore della norma (ULN)
  • SGOT (AST) ≤2,5 x ULN, se il soggetto ha HCC o metastasi epatiche ≤5 x ULN
  • SGPT (ALT) ≤2,5 x ULN, se il soggetto ha HCC o metastasi epatiche ≤5 x ULN
  • Creatinina ≤1,5 ​​x ULN
  • INR ≤1,5 ​​x ULN. I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante sono ammessi purché abbiano un INR stabile ≤3,0.

• Test di gravidanza negativo eseguito ≤7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile.

  • Fornire il consenso scritto informato.
  • Disposto a tornare all'istituto di iscrizione all'Alleanza per il follow-up.
  • Aspettativa di vita ≥3 mesi.

Registrazione Fase I - Criteri di esclusione

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti.

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • - Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio. Uomini e donne dovrebbero continuare a utilizzare un controllo delle nascite adeguato dopo l'ultima somministrazione di sorafenib e TH-302 sotto la guida del proprio medico curante.
• - Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
• Ricezione di qualsiasi altro agente investigativo.
• Altri tumori maligni attivi ≤3 anni prima della registrazione. ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice. NOTA: se c'è una storia o un precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici (diversi dalla terapia ormonale) per il cancro.
• Ipertensione non adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica >150 mmHg o pressione diastolica >100 mmHg con farmaci antipertensivi).
• Interventi chirurgici maggiori o lesioni traumatiche significative ≤14 giorni prima della registrazione o previsione della necessità di interventi chirurgici maggiori elettivi o pianificati durante il corso dello studio.
• Insufficienza cardiaca congestizia classificata dalla New York Heart Association (NYHA) III o IV.
• Ricevuto trattamento con radioterapia o terapia sperimentale ≤28 giorni prima della registrazione.
• Solo pazienti con RCC: aver ricevuto la chemioterapia prima dell'ingresso nello studio entro 5 emivite dall'agente (come descritto nel foglietto illustrativo) o 4 settimane prima della registrazione (qualunque sia più breve) con risoluzione degli effetti collaterali dalla terapia a ≤ grado 1 .

• Sistema nervoso centrale noto o metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate. Nota: i pazienti con sintomi neurologici devono sottoporsi a una TAC/MRI del cervello per escludere metastasi cerebrali.

  • Nota: sono ammissibili i soggetti con metastasi del SNC che sono stati trattati e sono stabili senza sintomi per ≥ 4 settimane dopo il completamento del trattamento.
• Solo pazienti con HCC: cancro potenzialmente suscettibile di modalità locali di terapia o resezione chirurgica.
• Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi componente di TH-302, sorafenib o uno qualsiasi degli eccipienti di sorafenib.
• Qualsiasi condizione che comprometta gravemente la capacità del paziente di deglutire pillole intere.
• Intervallo QTc >500 msec sull'ECG basale.
• Storia documentata di intervallo QTc prolungato ≤ 6 mesi prima della registrazione.
• Ricezione di qualsiasi farmaco che abbia dati documentati o sia generalmente accettato come avente un aumentato rischio di prolungamento dell'intervallo QT e/o torsioni di punta.
• Ricezione di farmaci o sostanze che sono induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A4, vedere il protocollo per un elenco completo.
• Istologia fibrolamellare HCC, epatocolangiocarcinoma misto, sarcomi epatici e altri tumori epatici primari non HCC.
• Storia di lobectomia che coinvolge> 50% del lobo.
• Radioembolizzazione entro 8 settimane dalla somministrazione del giorno 1 di sorafenib.

Fase II Registrazione - Criteri di inclusione

• Età ≥18 anni
• Diagnosi citologica o istologica confermata di carcinoma epatocellulare localmente avanzato o metastatico e non suscettibile di trattamento con chirurgia o trapianto di fegato ortotopico.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definita nella Sezione 11.0 e devono avere almeno una lesione non linfonodale.
• HCC avanzato di prima linea (cioè nessuna precedente terapia sistemica).
• Malattia del fegato di classe A o B7 di Child Pugh
• Una precedente chemioembolizzazione, radioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza (RFA) o altre terapie ablative locali sono consentite se ≥6 settimane dalla procedura con evidenza di progressione o nuova malattia metastatica, se applicabile.
• Stato delle prestazioni ECOG (PS) 0 o 1.

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti ≤14 giorni prima della registrazione.

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1200/mm^3
  • Conta piastrinica periferica (PLT) ≥75.000/mm^3
  • Emoglobina (HgB) >8,5 g/dL
  • Bilirubina totale ≤3,0 x limite superiore della norma (ULN)
  • SGOT (AST) ≤5 x ULN.
  • SGPT (ALT) ≤5 x ULN.
  • Creatinina ≤1,5 ​​x ULN.
  • INR ≤1,5 ​​x ULN. I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante sono ammessi purché abbiano un INR stabile ≤3,0.
• Test di gravidanza negativo eseguito ≤7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile.
• Fornire il consenso scritto informato.
• Disposto a tornare all'istituto di iscrizione all'Alleanza per il follow-up.
• Aspettativa di vita ≥3 mesi.
• Capacità di ricevere mezzo di contrasto per via endovenosa ai fini dell'imaging.

Fase II Registrazione - Criteri di esclusione

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti.

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • - Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio. Uomini e donne dovrebbero continuare a utilizzare un controllo delle nascite adeguato dopo l'ultima somministrazione di sorafenib e TH-302 sotto la guida del proprio medico curante.
• - Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
• Ricezione di qualsiasi altro agente investigativo.
• Altri tumori maligni attivi ≤3 anni prima della registrazione. ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice. NOTA: se c'è una storia o un precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici (diversi dalla terapia ormonale) per il cancro.
• Ipertensione non adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica >150 mmHg o pressione diastolica >100 mmHg con farmaci antipertensivi).
• Interventi chirurgici maggiori o lesioni traumatiche significative ≤14 giorni prima della registrazione o previsione della necessità di interventi chirurgici maggiori elettivi o pianificati durante il corso dello studio.
• Insufficienza cardiaca congestizia classificata dalla New York Heart Association (NYHA) III o IV.
• Ricevuto trattamento con radioterapia o terapia sperimentale ≤28 giorni prima della registrazione.

• Sistema nervoso centrale noto o metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate. Nota: i pazienti con sintomi neurologici devono sottoporsi a una TAC/MRI del cervello per escludere metastasi cerebrali.

  • Nota: sono ammissibili i soggetti con metastasi del SNC che sono stati trattati e sono stabili senza sintomi per ≥ 4 settimane dopo il completamento del trattamento.
• Istologia fibrolamellare HCC, epatocolangiocarcinoma misto, sarcomi epatici e altri tumori epatici primari non HCC.
• Cancro potenzialmente suscettibile di modalità locali di terapia o resezione chirurgica.
• Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi componente di TH-302, sorafenib o uno qualsiasi degli eccipienti di sorafenib
• Qualsiasi condizione che comprometta gravemente la capacità del paziente di deglutire pillole intere.
• Intervallo QTc >500 msec sull'ECG basale.
• Storia documentata di intervallo QTc prolungato ≤ 6 mesi prima della registrazione.
• Ricezione di qualsiasi farmaco che abbia dati documentati o sia generalmente accettato come avente un aumentato rischio di prolungamento dell'intervallo QT e/o torsioni di punta.
• Ricezione di farmaci o sostanze che sono induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A4, consultare il protocollo per un elenco completo.
• Storia di lobectomia che coinvolge> 50% del lobo.
• Radioembolizzazione entro 8 settimane dalla somministrazione del giorno 1 di sorafenib.