Tosylan sorafenibu i aktywowany hipoksją prolek TH-302 w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki lub rakiem wątroby, których nie można usunąć chirurgicznie

Rejestracja fazy I - Kryteria włączenia

• Wiek ≥18 lat
• Cytologicznie lub histologicznie potwierdzone rozpoznanie zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego lub nerkowokomórkowego. Pacjenci z HCC nie powinni być poddawani leczeniu chirurgicznemu ani ortotopowemu przeszczepowi wątroby.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, jak zdefiniowano w protokole.
• Tylko pacjenci z rakiem nerkowokomórkowym: Progresja guza po otrzymaniu standardowej/zatwierdzonej chemioterapii i/lub środka celowanego, w przypadku braku zatwierdzonej terapii lub w przypadku nowotworów, w przypadku których terapia oparta na sorafenibie byłaby terapią standardową.

• Tylko pacjenci z HCC:

  • Pierwsza linia (tj. bez wcześniejszego leczenia systemowego) lub druga linia (z wcześniejszą tylko terapią pierwszego rzutu sorafenibem) zaawansowany HCC.
  • Choroba wątroby klasy A lub B7 wg Child-Pugh
  • Uprzednia chemoembolizacja, radioembolizacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) lub inne miejscowe terapie ablacyjne są dopuszczalne, jeśli od zabiegu upłynęło co najmniej 6 tygodni z objawami progresji lub nowych przerzutów, jeśli dotyczy.
• Stan wydajności ECOG (PS) 0 lub 1.

• Następujące wartości laboratoryjne uzyskane ≤14 dni przed rejestracją.

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1200/mm3
  • Obwodowa liczba płytek krwi (PLT) ≥75 000/mm3
  • Hemoglobina (HgB) >8,5 g/dl
  • Bilirubina ≤3,0 x górna granica normy (GGN)
  • SGOT (AspAT) ≤2,5 x ULN, jeśli pacjent ma HCC lub przerzuty do wątroby ≤5 x UL
  • SGPT (ALT) ≤2,5 x GGN, jeśli pacjent ma HCC lub przerzuty do wątroby ≤5 x GGN
  • Kreatynina ≤1,5 ​​x GGN
  • INR ≤1,5 ​​x GGN. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe są dopuszczeni, o ile mają stabilny INR ≤3,0.

• Negatywny test ciążowy wykonany ≤7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym.

  • Wyraź świadomą pisemną zgodę.
  • Chęć powrotu do instytucji rejestrującej Sojusz w celu kontynuacji.
  • Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.

Rejestracja Fazy I - Kryteria wykluczenia

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie dotyczy badanego czynnika, którego działanie genotoksyczne, mutagenne i teratogenne na rozwijający się płód i noworodka jest nieznane.

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji w czasie udziału w badaniu. Mężczyźni i kobiety powinni nadal stosować odpowiednią antykoncepcję po ostatnim podaniu sorafenibu i TH-302 pod nadzorem lekarza prowadzącego.
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.
• Przyjmowanie jakiegokolwiek innego agenta dochodzeniowego.
• Inny aktywny nowotwór złośliwy ≤3 lata przed rejestracją. WYJĄTKI: Nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy. UWAGA: W przypadku historii choroby nowotworowej lub wcześniejszej choroby nowotworowej nie wolno im otrzymywać innego specyficznego leczenia (innego niż terapia hormonalna) w przypadku ich raka.
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe krwi >150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg podczas stosowania leków przeciwnadciśnieniowych).
• Poważne zabiegi chirurgiczne lub znaczny uraz urazowy ≤14 dni przed rejestracją lub przewidywaniem potrzeby planowego lub planowanego dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Klasyfikacja III lub IV zastoinowej niewydolności serca według New York Heart Association (NYHA).
• Otrzymał leczenie radioterapią lub terapią eksperymentalną ≤28 dni przed rejestracją.
• Tylko pacjenci z rakiem nerkowokomórkowym: którzy otrzymali chemioterapię przed włączeniem do badania w ciągu 5 okresów półtrwania leku (zgodnie z opisem w ulotce dołączonej do opakowania) lub 4 tygodnie przed rejestracją (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) z ustąpieniem skutków ubocznych terapii do stopnia ≤1 .

• Znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub mózgu, które są objawowe lub nieleczone. Uwaga: Pacjenci z objawami neurologicznymi muszą przejść tomografię komputerową/MRI mózgu, aby wykluczyć przerzuty do mózgu.

  • Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przerzutami do OUN, którzy byli leczeni i są stabilni bez objawów przez ≥ 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.
• Tylko pacjenci z HCC: Rak potencjalnie podatny na miejscowe metody leczenia lub resekcję chirurgiczną.
• Znana lub podejrzewana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik TH-302, sorafenib lub którąkolwiek substancję pomocniczą sorafenibu.
• Każdy stan, który poważnie upośledza zdolność pacjenta do połykania całych tabletek.
• Odstęp QTc >500 ms w wyjściowym EKG.
• Udokumentowana historia wydłużenia odstępu QTc ≤ 6 miesięcy przed rejestracją.
• Przyjmowanie jakiegokolwiek leku, który ma udokumentowane dane lub jest ogólnie akceptowany jako środek zwiększający ryzyko wydłużenia odstępu QT i/lub Torsades de Pointes.
• Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub substancji, które są induktorami lub silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy zapoznać się z protokołem, aby uzyskać pełną listę.
• Histologia włóknisto-blaszkowa HCC, mieszany rak wątroby i dróg żółciowych, mięsaki wątroby i inne pierwotne nowotwory wątroby inne niż HCC.
• Historia lobektomii obejmującej >50% płata.
• Radioembolizacja w ciągu 8 tygodni od pierwszego dnia podania sorafenibu.

Rejestracja fazy II - Kryteria włączenia

• Wiek ≥18 lat
• Cytologicznie lub histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego, który jest miejscowo zaawansowany lub z przerzutami i nie kwalifikuje się do leczenia operacyjnego lub ortotopowego przeszczepu wątroby.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, jak zdefiniowano w sekcji 11.0, muszą mieć co najmniej jedną zmianę niezwiązaną z węzłami.
• Zaawansowany HCC pierwszego rzutu (tj. bez wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej).
• Choroba wątroby klasy A lub B7 wg Child-Pugh
• Uprzednia chemoembolizacja, radioembolizacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) lub inne miejscowe terapie ablacyjne są dopuszczalne, jeśli od zabiegu upłynęło co najmniej 6 tygodni z objawami progresji lub nowych przerzutów, jeśli dotyczy.
• Stan wydajności ECOG (PS) 0 lub 1.

• Następujące wartości laboratoryjne uzyskane ≤14 dni przed rejestracją.

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1200/mm^3
  • Obwodowa liczba płytek krwi (PLT) ≥75 000/mm^3
  • Hemoglobina (HgB) >8,5 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤3,0 x górna granica normy (GGN)
  • SGOT (AspAT) ≤5 x GGN.
  • SGPT (ALT) ≤5 x GGN.
  • Kreatynina ≤1,5 ​​x GGN.
  • INR ≤1,5 ​​x GGN. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe są dopuszczeni, o ile mają stabilny INR ≤3,0.
• Negatywny test ciążowy wykonany ≤7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym.
• Wyraź świadomą pisemną zgodę.
• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej Sojusz w celu kontynuacji.
• Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.
• Możliwość otrzymania dożylnego kontrastu w celu obrazowania.

Rejestracja fazy II - Kryteria wykluczenia

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie dotyczy badanego czynnika, którego działanie genotoksyczne, mutagenne i teratogenne na rozwijający się płód i noworodka jest nieznane.

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji w czasie udziału w badaniu. Mężczyźni i kobiety powinni nadal stosować odpowiednią antykoncepcję po ostatnim podaniu sorafenibu i TH-302 pod nadzorem lekarza prowadzącego.
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.
• Przyjmowanie jakiegokolwiek innego agenta dochodzeniowego.
• Inny aktywny nowotwór złośliwy ≤3 lata przed rejestracją. WYJĄTKI: Nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy. UWAGA: W przypadku historii choroby nowotworowej lub wcześniejszej choroby nowotworowej nie wolno im otrzymywać innego specyficznego leczenia (innego niż terapia hormonalna) w przypadku ich raka.
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe krwi >150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg podczas stosowania leków przeciwnadciśnieniowych).
• Poważne zabiegi chirurgiczne lub znaczny uraz urazowy ≤14 dni przed rejestracją lub przewidywaniem potrzeby planowego lub planowanego dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Klasyfikacja III lub IV zastoinowej niewydolności serca według New York Heart Association (NYHA).
• Otrzymał leczenie radioterapią lub terapią eksperymentalną ≤28 dni przed rejestracją.

• Znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub mózgu, które są objawowe lub nieleczone. Uwaga: Pacjenci z objawami neurologicznymi muszą przejść tomografię komputerową/MRI mózgu, aby wykluczyć przerzuty do mózgu.

  • Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przerzutami do OUN, którzy byli leczeni i są stabilni bez objawów przez ≥ 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.
• Histologia włóknisto-blaszkowa HCC, mieszany rak wątroby i dróg żółciowych, mięsaki wątroby i inne pierwotne nowotwory wątroby inne niż HCC.
• Rak potencjalnie podatny na miejscowe metody leczenia lub resekcję chirurgiczną.
• Znana lub podejrzewana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik TH-302, sorafenib lub którąkolwiek substancję pomocniczą sorafenibu
• Każdy stan, który poważnie upośledza zdolność pacjenta do połykania całych tabletek.
• Odstęp QTc >500 ms w wyjściowym EKG.
• Udokumentowana historia wydłużenia odstępu QTc ≤ 6 miesięcy przed rejestracją.
• Przyjmowanie jakiegokolwiek leku, który ma udokumentowane dane lub jest ogólnie akceptowany jako środek zwiększający ryzyko wydłużenia odstępu QT i/lub Torsades de Pointes.
• Otrzymując jakiekolwiek leki lub substancje, które są induktorami lub silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, zapoznaj się z protokołem, aby uzyskać pełną listę.
• Historia lobektomii obejmującej >50% płata.
• Radioembolizacja w ciągu 8 tygodni od pierwszego dnia podania sorafenibu.