Sorafenib Tosylat und Hypoxie-aktiviertes Prodrug TH-302 bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs oder Leberkrebs, der nicht operativ entfernt werden kann

Phase-I-Registrierung - Einschlusskriterien

• Alter ≥18 Jahre
• Zytologisch oder histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen hepatozellulären oder Nierenzellkarzinoms. HCC-Patienten sollten für eine chirurgische Behandlung oder eine orthotope Lebertransplantation nicht geeignet sein.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie im Protokoll definiert.
• Nur RCC-Patienten: Tumorprogression nach Erhalt einer standardmäßigen/zugelassenen Chemotherapie und/oder eines zielgerichteten Wirkstoffs, wenn es keine zugelassene Therapie gibt oder bei Tumoren, bei denen eine auf Sorafenib basierende Therapie die Standardtherapie wäre.

• Nur HCC-Patienten:

  • Erstlinientherapie (d. h. keine vorherige systemische Therapie) oder Zweitlinientherapie (nur mit vorheriger Erstlinientherapie mit Sorafenib) bei fortgeschrittenem HCC.
  • Lebererkrankung der Pugh-Klasse A oder B7 bei Kindern
  • Vorherige Chemoembolisation, Radioembolisation, Hochfrequenzablation (RFA) oder andere lokale ablative Therapien sind zulässig, wenn ≥ 6 Wochen nach dem Eingriff mit Nachweis einer Progression oder gegebenenfalls einer neuen metastasierten Erkrankung.
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0 oder 1.

• Die folgenden Laborwerte wurden ≤14 Tage vor der Registrierung erhalten.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1200/mm3
  • Periphere Thrombozytenzahl (PLT) ≥75.000/mm3
  • Hämoglobin (HgB) >8,5 g/dl
  • Bilirubin ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • SGOT (AST) ≤2,5 x ULN, wenn der Proband HCC oder Lebermetastasen hat ≤5 x UL
  • SGPT (ALT) ≤2,5 x ULN, wenn der Proband HCC oder Lebermetastasen hat ≤5 x ULN
  • Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN
  • INR ≤1,5 ​​x ULN. Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, sind zugelassen, solange sie einen stabilen INR ≤ 3,0 haben.

• Negativer Schwangerschaftstest, der ≤7 Tage vor der Registrierung durchgeführt wurde, nur für Frauen im gebärfähigen Alter.

  • Geben Sie eine informierte schriftliche Einwilligung ab.
  • Bereit, zur Nachverfolgung zur Alliance-registrierenden Institution zurückzukehren.
  • Lebenserwartung ≥3 Monate.

Phase I Registrierung - Ausschlusskriterien

• Eines der folgenden, da diese Studie ein Prüfpräparat beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt sind.

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer und Frauen sollten nach der letzten Verabreichung von Sorafenib und TH-302 unter Anleitung ihres behandelnden Arztes weiterhin eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
• Erhalt eines anderen Untersuchungsagenten.
• Andere aktive Malignität ≤ 3 Jahre vor der Registrierung. AUSNAHMEN: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses. HINWEIS: Wenn es eine Vorgeschichte oder eine frühere bösartige Erkrankung gibt, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung (außer einer Hormontherapie) für ihren Krebs erhalten.
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg bei blutdrucksenkenden Medikamenten).
• Größere chirurgische Eingriffe oder signifikante traumatische Verletzung ≤ 14 Tage vor der Registrierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines elektiven oder geplanten größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Herzinsuffizienz der Klassifikation III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
• Erhaltene Behandlung mit Strahlentherapie oder Prüftherapie ≤28 Tage vor der Registrierung.
• Nur RCC-Patienten: Nach Erhalt einer Chemotherapie vor Studieneintritt innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs (wie in der Packungsbeilage beschrieben) oder 4 Wochen vor der Registrierung (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) mit Abklingen der Nebenwirkungen von der Therapie auf ≤ Grad 1 .

• Bekannte Metastasen des Zentralnervensystems oder des Gehirns, die entweder symptomatisch oder unbehandelt sind. Hinweis: Patienten mit neurologischen Symptomen müssen sich einer CT/MRT des Gehirns unterziehen, um eine Hirnmetastasierung auszuschließen.

  • Hinweis: Probanden mit ZNS-Metastasen, die behandelt wurden und ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung ohne Symptome stabil sind, sind teilnahmeberechtigt.
• Nur HCC-Patienten: Krebs, der möglicherweise lokalen Therapiemodalitäten oder einer chirurgischen Resektion zugänglich ist.
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von TH-302, Sorafenib oder einen der Hilfsstoffe von Sorafenib.
• Jeder Zustand, der die Fähigkeit des Patienten, ganze Tabletten zu schlucken, stark beeinträchtigt.
• QTc-Intervall > 500 ms im Ausgangs-EKG.
• Dokumentierte Geschichte eines verlängerten QTc-Intervalls ≤ 6 Monate vor der Registrierung.
• Einnahme von Medikamenten, die dokumentierte Daten haben oder allgemein anerkannt sind, dass sie ein erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung und/oder Torsades de Pointes haben.
• Wenn Sie Medikamente oder Substanzen erhalten, die Induktoren oder starke oder mäßige Inhibitoren von CYP3A4 sind, finden Sie im Protokoll eine vollständige Liste.
• Fibrolamellare Histologie HCC, gemischtes Hepatocholangiokarzinom, hepatische Sarkome und andere nicht-HCC-primäre Lebertumoren.
• Anamnestische Lobektomie mit Beteiligung von >50 % des Lappens.
• Radioembolisation innerhalb von 8 Wochen nach Einnahme von Sorafenib an Tag 1.

Phase-II-Registrierung – Einschlusskriterien

• Alter ≥18 Jahre
• Zytologisch oder histologisch gesicherte Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms, das lokal fortgeschritten oder metastasiert ist und für eine chirurgische Behandlung oder orthotope Lebertransplantation nicht geeignet ist.
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in Abschnitt 11.0 definiert, müssen mindestens eine nicht nodale Läsion aufweisen.
• Fortgeschrittenes HCC der ersten Wahl (d. h. keine vorherige systemische Therapie).
• Lebererkrankung der Pugh-Klasse A oder B7 bei Kindern
• Vorherige Chemoembolisation, Radioembolisation, Hochfrequenzablation (RFA) oder andere lokale ablative Therapien sind zulässig, wenn ≥ 6 Wochen nach dem Eingriff mit Nachweis einer Progression oder gegebenenfalls einer neuen metastasierten Erkrankung.
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0 oder 1.

• Die folgenden Laborwerte wurden ≤14 Tage vor der Registrierung erhalten.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1200/mm^3
  • Periphere Thrombozytenzahl (PLT) ≥75.000/mm^3
  • Hämoglobin (HgB) >8,5 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • SGOT (AST) ≤5 x ULN.
  • SGPT (ALT) ≤5 x ULN.
  • Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN.
  • INR ≤1,5 ​​x ULN. Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, sind zugelassen, solange sie einen stabilen INR ≤ 3,0 haben.
• Negativer Schwangerschaftstest, der ≤7 Tage vor der Registrierung durchgeführt wurde, nur für Frauen im gebärfähigen Alter.
• Geben Sie eine informierte schriftliche Einwilligung ab.
• Bereit, zur Nachverfolgung zur Alliance-registrierenden Institution zurückzukehren.
• Lebenserwartung ≥3 Monate.
• Fähigkeit, intravenöses Kontrastmittel zum Zwecke der Bildgebung zu erhalten.

Phase-II-Registrierung – Ausschlusskriterien

• Eines der folgenden, da diese Studie ein Prüfpräparat beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt sind.

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer und Frauen sollten nach der letzten Verabreichung von Sorafenib und TH-302 unter Anleitung ihres behandelnden Arztes weiterhin eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
• Erhalt eines anderen Untersuchungsagenten.
• Andere aktive Malignität ≤ 3 Jahre vor der Registrierung. AUSNAHMEN: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses. HINWEIS: Wenn es eine Vorgeschichte oder eine frühere bösartige Erkrankung gibt, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung (außer einer Hormontherapie) für ihren Krebs erhalten.
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg bei blutdrucksenkenden Medikamenten).
• Größere chirurgische Eingriffe oder signifikante traumatische Verletzung ≤ 14 Tage vor der Registrierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines elektiven oder geplanten größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Herzinsuffizienz der Klassifikation III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
• Erhaltene Behandlung mit Strahlentherapie oder Prüftherapie ≤28 Tage vor der Registrierung.

• Bekannte Metastasen des Zentralnervensystems oder des Gehirns, die entweder symptomatisch oder unbehandelt sind. Hinweis: Patienten mit neurologischen Symptomen müssen sich einer CT/MRT des Gehirns unterziehen, um eine Hirnmetastasierung auszuschließen.

  • Hinweis: Probanden mit ZNS-Metastasen, die behandelt wurden und ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung ohne Symptome stabil sind, sind teilnahmeberechtigt.
• Fibrolamellare Histologie HCC, gemischtes Hepatocholangiokarzinom, hepatische Sarkome und andere nicht-HCC-primäre Lebertumoren.
• Krebs, der möglicherweise lokalen Therapiemodalitäten oder einer chirurgischen Resektion zugänglich ist.
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von TH-302, Sorafenib oder einen der Hilfsstoffe von Sorafenib
• Jeder Zustand, der die Fähigkeit des Patienten, ganze Tabletten zu schlucken, stark beeinträchtigt.
• QTc-Intervall > 500 ms im Ausgangs-EKG.
• Dokumentierte Geschichte eines verlängerten QTc-Intervalls ≤ 6 Monate vor der Registrierung.
• Einnahme von Medikamenten, die dokumentierte Daten haben oder allgemein anerkannt sind, dass sie ein erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung und/oder Torsades de Pointes haben.
• Bei Erhalt von Medikamenten oder Substanzen, die Induktoren oder starke oder mäßige Inhibitoren von CYP3A4 sind, siehe Protokoll für eine vollständige Liste.
• Anamnestische Lobektomie mit Beteiligung von >50 % des Lappens.
• Radioembolisation innerhalb von 8 Wochen nach Einnahme von Sorafenib an Tag 1.