Tosilato de sorafenib y profármaco TH-302 activado por hipoxia en el tratamiento de pacientes con cáncer de riñón avanzado o cáncer de hígado que no se puede extirpar mediante cirugía

Registro Fase I - Criterios de Inclusión

• Edad ≥18 años
• Diagnóstico citológico o histológico confirmado de carcinoma hepatocelular o de células renales avanzado. Los pacientes con HCC no deben ser aptos para el tratamiento con cirugía o trasplante hepático ortotópico.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible como se define en el protocolo.
• Solo pacientes con CCR: Progresión del tumor después de recibir quimioterapia estándar/aprobada y/o agente dirigido, donde no hay una terapia aprobada o para tumores en los que la terapia basada en sorafenib sería la terapia estándar.

• Solo pacientes con CHC:

  • CHC avanzado de primera línea (es decir, sin tratamiento sistémico previo) o de segunda línea (solo con tratamiento previo de primera línea con sorafenib).
  • Enfermedad hepática Child Pugh clase A o B7
  • La quimioembolización previa, la radioembolización, la ablación por radiofrecuencia (RFA) u otras terapias ablativas locales están permitidas si ≥6 semanas desde el procedimiento con evidencia de progresión o enfermedad metastásica nueva, si corresponde.
• Estado de rendimiento ECOG (PS) 0 o 1.

• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤14 días antes del registro.

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1200/mm3
  • Recuento de plaquetas periféricas (PLT) ≥75.000/mm3
  • Hemoglobina (HgB) >8,5 g/dL
  • Bilirrubina ≤3.0 x límite superior normal (LSN)
  • SGOT (AST) ≤2,5 x ULN, si el sujeto tiene HCC o metástasis hepáticas ≤5 x UL
  • SGPT (ALT) ≤2,5 x ULN, si el sujeto tiene HCC o metástasis hepáticas ≤5 x ULN
  • Creatinina ≤1,5 ​​x LSN
  • INR ≤1,5 ​​x LSN. Los pacientes que reciben terapia anticoagulante están permitidos siempre que tengan un INR≤3.0 estable.

• Prueba de embarazo negativa realizada ≤7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil.

  • Proporcionar consentimiento informado por escrito.
  • Dispuesto a regresar a la institución de inscripción de Alliance para el seguimiento.
  • Esperanza de vida ≥3 meses.

Registro Fase I - Criterios de Exclusión

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos.

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados durante la duración de la participación en el estudio. Hombres y mujeres deben continuar usando métodos anticonceptivos adecuados después de la última administración de sorafenib y TH-302 bajo la supervisión de su médico tratante.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Recibir cualquier otro agente en investigación.
• Otra malignidad activa ≤3 años antes del registro. EXCEPCIONES: Cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino. NOTA: Si hay antecedentes o antecedentes de malignidad, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico (aparte de la terapia hormonal) para su cáncer.
• Hipertensión controlada inadecuadamente (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión diastólica >100 mmHg con medicamentos antihipertensivos).
• Procedimientos quirúrgicos mayores o lesión traumática significativa ≤14 días antes del registro o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor programado o electivo durante el curso del estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clasificación III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Recibió tratamiento con radioterapia o terapia de investigación ≤28 días antes del registro.
• Solo pacientes con CCR: Haber recibido quimioterapia antes del ingreso al estudio dentro de las 5 semividas del agente (como se describe en el prospecto), o 4 semanas antes del registro (lo que sea más corto) con resolución de los efectos secundarios de la terapia a ≤ grado 1 .

• Metástasis conocidas en el sistema nervioso central o en el cerebro que son sintomáticas o no tratadas. Nota: Los pacientes con síntomas neurológicos deben someterse a una tomografía computarizada/resonancia magnética del cerebro para excluir la metástasis cerebral.

  • Nota: Los sujetos con metástasis del SNC que han sido tratados y están estables sin síntomas durante ≥ 4 semanas después de completar el tratamiento son elegibles.
• Solo pacientes con HCC: cáncer potencialmente susceptible a modalidades locales de terapia o resección quirúrgica.
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquier componente de TH-302, sorafenib o cualquiera de los excipientes de sorafenib.
• Cualquier condición que afecte gravemente la capacidad del paciente para tragar píldoras enteras.
• Intervalo QTc >500 mseg en el ECG inicial.
• Antecedentes documentados de intervalo QTc prolongado ≤ 6 meses antes del registro.
• Recibir cualquier medicamento que tenga datos documentados o que generalmente se acepte que tiene un mayor riesgo de prolongación del intervalo QT y/o Torsades de Pointes.
• Si recibe medicamentos o sustancias que son inductores o inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4, consulte el protocolo para obtener una lista completa.
• Histología fibrolamelar CHC, hepatocolangiocarcinoma mixto, sarcomas hepáticos y otros tumores hepáticos primarios no CHC.
• Historia de lobectomía que involucra >50% del lóbulo.
• Radioembolización dentro de las 8 semanas posteriores a la dosificación del Día 1 de sorafenib.

Registro Fase II - Criterios de Inclusión

• Edad ≥18 años
• Diagnóstico citológico o histológico confirmado de carcinoma hepatocelular que es localmente avanzado o metastásico y no es susceptible de tratamiento con cirugía o trasplante hepático ortotópico.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible como se define en la Sección 11.0 deben tener al menos una lesión no ganglionar.
• CHC avanzado de primera línea (es decir, sin tratamiento sistémico previo).
• Enfermedad hepática Child Pugh clase A o B7
• La quimioembolización previa, la radioembolización, la ablación por radiofrecuencia (RFA) u otras terapias ablativas locales están permitidas si ≥6 semanas desde el procedimiento con evidencia de progresión o enfermedad metastásica nueva, si corresponde.
• Estado de rendimiento ECOG (PS) 0 o 1.

• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤14 días antes del registro.

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1200/mm^3
  • Recuento de plaquetas periféricas (PLT) ≥75 000/mm^3
  • Hemoglobina (HgB) >8,5 g/dL
  • Bilirrubina total ≤3,0 x límite superior normal (LSN)
  • SGOT (AST) ≤5 x LSN.
  • SGPT (ALT) ≤5 x LSN.
  • Creatinina ≤1,5 ​​x LSN.
  • INR ≤1,5 ​​x LSN. Los pacientes que reciben terapia anticoagulante están permitidos siempre que tengan un INR≤3.0 estable.
• Prueba de embarazo negativa realizada ≤7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción de Alliance para el seguimiento.
• Esperanza de vida ≥3 meses.
• Capacidad para recibir contraste intravenoso con el fin de obtener imágenes.

Registro Fase II - Criterios de Exclusión

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos.

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados durante la duración de la participación en el estudio. Hombres y mujeres deben continuar usando métodos anticonceptivos adecuados después de la última administración de sorafenib y TH-302 bajo la supervisión de su médico tratante.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Recibir cualquier otro agente en investigación.
• Otra malignidad activa ≤3 años antes del registro. EXCEPCIONES: Cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino. NOTA: Si hay antecedentes o antecedentes de malignidad, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico (aparte de la terapia hormonal) para su cáncer.
• Hipertensión controlada inadecuadamente (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión diastólica >100 mmHg con medicamentos antihipertensivos).
• Procedimientos quirúrgicos mayores o lesión traumática significativa ≤14 días antes del registro o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor programado o electivo durante el curso del estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clasificación III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Recibió tratamiento con radioterapia o terapia de investigación ≤28 días antes del registro.

• Metástasis conocidas en el sistema nervioso central o en el cerebro que son sintomáticas o no tratadas. Nota: Los pacientes con síntomas neurológicos deben someterse a una tomografía computarizada/resonancia magnética del cerebro para excluir la metástasis cerebral.

  • Nota: Los sujetos con metástasis del SNC que han sido tratados y están estables sin síntomas durante ≥ 4 semanas después de completar el tratamiento son elegibles.
• Histología fibrolamelar CHC, hepatocolangiocarcinoma mixto, sarcomas hepáticos y otros tumores hepáticos primarios no CHC.
• Cáncer potencialmente susceptible a modalidades locales de terapia o resección quirúrgica.
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquier componente de TH-302, sorafenib o cualquiera de los excipientes de sorafenib
• Cualquier condición que afecte gravemente la capacidad del paciente para tragar píldoras enteras.
• Intervalo QTc >500 mseg en el ECG inicial.
• Antecedentes documentados de intervalo QTc prolongado ≤ 6 meses antes del registro.
• Recibir cualquier medicamento que tenga datos documentados o que generalmente se acepte que tiene un mayor riesgo de prolongación del intervalo QT y/o Torsades de Pointes.
• Si recibe medicamentos o sustancias que son inductores o inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4, consulte el protocolo para obtener una lista completa.
• Historia de lobectomía que involucra >50% del lóbulo.
• Radioembolización dentro de las 8 semanas posteriores a la dosificación del Día 1 de sorafenib.