Sorafenib-tosylat og hypoxi-aktiveret prodrug TH-302 til behandling af patienter med avanceret nyrekræft eller leverkræft, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Fase I Registrering - Inklusionskriterier

• Alder ≥18 år
• Cytologisk eller histologisk bekræftet diagnose af fremskreden hepatocellulært eller nyrecellekarcinom. HCC-patienter bør ikke være modtagelige for behandling med kirurgi eller ortotopisk levertransplantation.
• Patienter skal have målbar sygdom som defineret i protokollen.
• Kun RCC-patienter: Tumorprogression efter at have modtaget standard/godkendt kemoterapi og/eller målrettet middel, hvor der ikke er nogen godkendt behandling eller for tumorer, hvor sorafenib-baseret behandling ville være standardterapi.

• Kun HCC-patienter:

  • Førstelinje (dvs. ingen tidligere systemisk behandling) eller anden linje (kun med tidligere førstelinjebehandling med sorafenib) fremskreden HCC.
  • Child Pugh klasse A eller B7 leversygdom
  • Forudgående kemoembolisering, radioembolisering, radiofrekvensablation (RFA) eller andre lokale ablative terapier er tilladte, hvis ≥6 uger fra proceduren med tegn på progression eller ny metastatisk sygdom, hvis det er relevant.
• ECOG Performance Status (PS) 0 eller 1.

• Følgende laboratorieværdier opnået ≤14 dage før registrering.

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1200/mm3
  • Perifert blodpladetal (PLT) ≥75.000/mm3
  • Hæmoglobin (HgB) >8,5 g/dL
  • Bilirubin ≤3,0 x øvre normalgrænse (ULN)
  • SGOT (AST) ≤2,5 x ULN, hvis patienten har HCC eller levermetastaser ≤5 x UL
  • SGPT (ALT) ≤2,5 x ULN, hvis forsøgspersonen har HCC eller levermetastaser ≤5 x ULN
  • Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN
  • INR ≤1,5 ​​x ULN. Patienter, der får antikoagulationsbehandling, er tilladt, så længe de har en stabil INR≤3,0.

• Negativ graviditetstest udført ≤7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder.

  • Giv informeret skriftligt samtykke.
  • Er villig til at vende tilbage til Alliance-indskrivende institution for opfølgning.
  • Forventet levetid ≥3 måneder.

Fase I registrering - Eksklusionskriterier

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte.

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention i løbet af studiedeltagelsen. Mænd og kvinder bør fortsætte med at bruge tilstrækkelig prævention efter den sidste administration af sorafenib og TH-302 under vejledning af deres behandlende læge.
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Modtagelse af enhver anden undersøgelsesagent.
• Anden aktiv malignitet ≤3 år før registrering. UNDTAGELSER: Ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen. BEMÆRK: Hvis der er en historie eller tidligere malignitet, må de ikke modtage anden specifik behandling (udover hormonbehandling) for deres kræft.
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk på >150 mmHg eller diastolisk tryk >100 mmHg på anti-hypertensiv medicin).
• Større kirurgiske indgreb eller betydelig traumatisk skade ≤14 dage før registrering eller forventning om behov for elektiv eller planlagt større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
• New York Heart Association (NYHA) klassifikation III eller IV kongestiv hjertesvigt.
• Modtog behandling med strålebehandling eller forsøgsbehandling ≤28 dage før registrering.
• Kun RCC-patienter: Efter at have modtaget kemoterapi inden studiestart inden for 5 halveringstider af midlet (som beskrevet i indlægssedlen), eller 4 uger før registreringen (alt efter hvad der er kortest) med opløsning af bivirkninger fra terapi til ≤grad 1 .

• Kendt metastaser i centralnervesystemet eller hjernen, der enten er symptomatiske eller ubehandlede. Bemærk: Patienter med neurologiske symptomer skal gennemgå en CT-scanning/MRI af hjernen for at udelukke hjernemetastaser.

  • Bemærk: Individer med CNS-metastaser, der er blevet behandlet og er stabile uden symptomer i ≥ 4 uger efter endt behandling, er kvalificerede.
• Kun HCC-patienter: Kræft, der potentielt kan modtage lokale behandlingsformer eller kirurgisk resektion.
• Kendt eller mistænkt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent af TH-302, sorafenib eller et af sorafenib-hjælpestofferne.
• Enhver tilstand, der alvorligt forringer patientens evne til at sluge hele piller.
• QTc-interval >500 msek på basislinje-EKG.
• Dokumenteret historie med forlænget QTc-interval ≤ 6 måneder før registrering.
• Modtagelse af medicin, der har dokumenterede data eller er generelt accepteret som havende øget risiko for QT-forlængelse og/eller Torsades de Pointes.
• Modtagelse af medicin eller stoffer, der er inducere eller stærke eller moderate hæmmere af CYP3A4, se protokollen for en komplet liste.
• Fibrolamellær histologi HCC, blandet hepatocholangiocarcinom, hepatiske sarkomer og andre ikke-HCC primære levertumorer.
• Anamnese med lobektomi, der involverer >50% af lappen.
• Radioembolisering inden for 8 uger efter dag 1 dosering af sorafenib.

Fase II registrering - Inklusionskriterier

• Alder ≥18 år
• Cytologisk eller histologisk bekræftet diagnose af hepatocellulært karcinom, som er lokalt fremskredent eller metastatisk og ikke er modtageligt for behandling med kirurgi eller ortotopisk levertransplantation.
• Patienter skal have målbar sygdom som defineret i afsnit 11.0 skal have mindst én ikke-nodal læsion.
• Første linje avanceret HCC (dvs. ingen forudgående systemisk terapi).
• Child Pugh klasse A eller B7 leversygdom
• Forudgående kemoembolisering, radioembolisering, radiofrekvensablation (RFA) eller andre lokale ablative terapier er tilladte, hvis ≥6 uger fra proceduren med tegn på progression eller ny metastatisk sygdom, hvis det er relevant.
• ECOG Performance Status (PS) 0 eller 1.

• Følgende laboratorieværdier opnået ≤14 dage før registrering.

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1200/mm^3
  • Perifert blodpladetal (PLT) ≥75.000/mm^3
  • Hæmoglobin (HgB) >8,5 g/dL
  • Total bilirubin ≤3,0 x øvre normalgrænse (ULN)
  • SGOT (AST) ≤5 x ULN.
  • SGPT (ALT) ≤5 x ULN.
  • Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN.
  • INR ≤1,5 ​​x ULN. Patienter, der får antikoagulationsbehandling, er tilladt, så længe de har en stabil INR≤3,0.
• Negativ graviditetstest udført ≤7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder.
• Giv informeret skriftligt samtykke.
• Er villig til at vende tilbage til Alliance-indskrivende institution for opfølgning.
• Forventet levetid ≥3 måneder.
• Evne til at modtage intravenøs kontrast med henblik på billeddannelse.

Fase II-registrering - Eksklusionskriterier

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte.

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention i løbet af studiedeltagelsen. Mænd og kvinder bør fortsætte med at bruge tilstrækkelig prævention efter den sidste administration af sorafenib og TH-302 under vejledning af deres behandlende læge.
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Modtagelse af enhver anden undersøgelsesagent.
• Anden aktiv malignitet ≤3 år før registrering. UNDTAGELSER: Ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen. BEMÆRK: Hvis der er en historie eller tidligere malignitet, må de ikke modtage anden specifik behandling (udover hormonbehandling) for deres kræft.
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk på >150 mmHg eller diastolisk tryk >100 mmHg på anti-hypertensiv medicin).
• Større kirurgiske indgreb eller betydelig traumatisk skade ≤14 dage før registrering eller forventning om behov for elektiv eller planlagt større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
• New York Heart Association (NYHA) klassifikation III eller IV kongestiv hjertesvigt.
• Modtog behandling med strålebehandling eller forsøgsbehandling ≤28 dage før registrering.

• Kendt metastaser i centralnervesystemet eller hjernen, der enten er symptomatiske eller ubehandlede. Bemærk: Patienter med neurologiske symptomer skal gennemgå en CT-scanning/MRI af hjernen for at udelukke hjernemetastaser.

  • Bemærk: Individer med CNS-metastaser, der er blevet behandlet og er stabile uden symptomer i ≥ 4 uger efter endt behandling, er kvalificerede.
• Fibrolamellær histologi HCC, blandet hepatocholangiocarcinom, hepatiske sarkomer og andre ikke-HCC primære levertumorer.
• Kræft, der potentielt er modtagelig for lokale behandlingsformer eller kirurgisk resektion.
• Kendt eller formodet allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent af TH-302, sorafenib eller et af sorafenib-hjælpestofferne
• Enhver tilstand, der alvorligt forringer patientens evne til at sluge hele piller.
• QTc-interval >500 msek på basislinje-EKG.
• Dokumenteret historie med forlænget QTc-interval ≤ 6 måneder før registrering.
• Modtagelse af medicin, der har dokumenterede data eller er generelt accepteret som havende øget risiko for QT-forlængelse og/eller Torsades de Pointes.
• Modtagelse af medicin eller stoffer, der er inducere eller stærke eller moderate hæmmere af CYP3A4, se venligst protokollen for en komplet liste.
• Anamnese med lobektomi, der involverer >50% af lappen.
• Radioembolisering inden for 8 uger efter dag 1 dosering af sorafenib.