Hodnocení 8 týdnů léčby kombinací moxifloxacinu, PA-824 a pyrazinamidu u pacientů s plicní tuberkulózou citlivou na léky a multirezistentní plicní tuberkulózou (NC-002)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem, včetně testování na HIV (pokud byl test na HIV proveden během 1 měsíce před zahájením studie, neměl by se opakovat, pokud lze poskytnout dokumentaci [ELISA a/nebo Western Blot] ).
• Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez bot) mezi 40 a 90 kg včetně.
• Plicní TBC pozitivní v nátěru ze sputa (ve studii jmenovaná laboratoř). U léčebných ramen tuberkulózy citlivé na léky by subjekty měly být nově diagnostikovány a dříve neléčené. Výjimka: Účastníci mohou být zařazeni do studie, pokud jim byla diagnostikována a léčena TBC déle než 5 let před screeningem a mohou poskytnout dokumentaci o vyléčení této epizody. Kromě toho mohou být zařazeni účastníci, kteří dříve dostávali H profylakticky, pokud tato léčba byla/byla přerušena alespoň 7 dní před randomizací do této studie. Stav citlivosti na léčivo bude potvrzen testováním citlivosti na fluorochinolony, rifampicin a isoniazid při screeningu pomocí rychlého sputa testu Hain Plus.

Pouze pro léčebné rameno MDR-TB: Subjekty s infekcí MDR pozitivní na nátěr, definovanou jako potvrzená rezistence alespoň na R a H potvrzená při screeningu pro vstup do této studie. Odolnost vůči R a H bude stanovena pomocí rychlého screeningového testu (Hain Plus). Pokud první bodové sputum vykazuje neurčitý výsledek, musí být test opakován na čerstvě odebraném bodovém sputu nebo nočním sputu a tento výsledek lze použít.

Subjekty s nově diagnostikovanou MDR-TB jsou definovány jako a) jedinci s MDR-TB, kteří nikdy předtím nebyli léčeni na TBC, nebo b) jedinci s MDR-TB, kteří byli dříve léčeni pouze jednou léčbou léky na TBC první linie ( H, R, E, Z a/nebo S) a že léčba je/byla přerušena alespoň 7 dní před randomizací do této studie. Kromě toho mohou být zahrnuti účastníci MDR-TB, kteří dříve dostávali H profylakticky, pokud tato léčba byla/byla přerušena alespoň 7 dní před randomizací do této studie.

• Rentgenový snímek hrudníku, který je podle názoru vyšetřovatele kompatibilní s TBC.
• Sputum pozitivní (v místní laboratoři) na přímé mikroskopii na acidorezistentní bacily (alespoň 1+ na stupnici IUATLD/WHO).
• Schopnost produkovat přiměřený objem sputa podle odhadu z bodového hodnocení (odhadovaná produkce 10 ml nebo více přes noc).
• Ženy se mohou zúčastnit, pokud: 1) jsou neplodné (mají oboustrannou ooforektomii, podvázání vejcovodů a/nebo hysterektomii nebo jsou po menopauze alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců), 2) pokud používají účinné antikoncepční metody a jsou ochotni pokračovat v používání antikoncepčních metod po celou dobu léčby nebo 3) být neheterosexuálně aktivní, praktikovat sexuální abstinenci nebo mít partnera po vazektomii (potvrzeno sterilní). Aby se tedy ženy ve fertilním věku mohly zúčastnit této studie, měly by buď: 1) používat metodu dvojité bariéry k zabránění těhotenství (tj. používat kondom buď s bránicí nebo cervikální čepičkou) nebo 2) používat hormonální antikoncepci v kombinaci s bariérovou antikoncepcí nebo 3) používat nitroděložní tělísko v kombinaci s bariérovou antikoncepcí. Musí být také ochotni pokračovat v těchto antikoncepčních opatřeních do jednoho týdne po poslední dávce studované medikace nebo do jednoho týdne po vysazení studované medikace v případě předčasného vysazení. (Poznámka: Hormonální antikoncepce samotná nemusí být při užívání IMP spolehlivá, proto nemohou ženy používat pouze hormonální antikoncepci k prevenci těhotenství).
• Účastníci mužského pohlaví, kteří mají heterosexuální styk se ženami ve fertilním věku, musí během své účasti ve studii a po dobu 12 týdnů po poslední dávce studovaného léku používat jednu z následujících metod antikoncepce, aby zabránili otěhotnění:
• metoda s dvojitou bariérou, která může zahrnovat mužský kondom, diafragmu, cervikální čepici nebo ženský kondom; nebo
• bariérová metoda kombinovaná s hormonální antikoncepcí nebo nitroděložní tělísko pro partnerku.

Použití výše uvedené metody antikoncepce neplatí, pokud mužský účastník prodělal vasektomii nebo prodělal oboustrannou orchidektomii minimálně tři měsíce před screeningem, nebo není heterosexuálně aktivní nebo praktikuje sexuální abstinenci nebo pokud sexuální partnerka podstoupila bilaterální ooforektomii, tubární ligaci a/nebo hysterektomii nebo byla postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.

Kritéria vyloučení:

• Důkaz klinicky významných (podle posouzení zkoušejícího), metabolických, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, muskuloskeletálních, oftalmologických, plicních, neurologických, psychiatrických nebo endokrinních onemocnění, malignity nebo jiných abnormalit (jiných než studovaná indikace) včetně myasthenia gravis a malárie.
• Konečné stadium selhání jater (třída Child Pugh C).
• Špatný celkový stav, kdy podle uvážení zkoušejícího nelze tolerovat jakékoli zpoždění v léčbě.
• Klinicky významný důkaz extrathorakální TBC (např. miliární TBC, abdominální TBC, urogenitální TBC, osteoartritická TBC, TBC meningitida), jak posoudil zkoušející.
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na kteroukoli z hodnocených IMP nebo příbuzných látek, včetně známé alergie na jakékoli fluorochinolonové antibiotikum, anamnéza tendinopatie spojené s chinolony nebo podezření na přecitlivělost na jakákoli rifamycinová antibiotika.
• Rezistence k fluorochinolonům (Hain plus rychlý test) a/nebo pyrazinamidu. Účastníci mohou být do studie zahrnuti před obdržením výsledků testu citlivosti na fluorochinolony nebo pyrazinamid, avšak jakmile je obdrží poté, co účastník vstoupil do studie a pokud výsledky ukazují, že je účastník rezistentní vůči fluorochinolonům a/nebo pyrazinamidu, např. účastník by měl být ze soudního řízení vyloučen. Účastníci DS nebudou nahrazeni, ale účastníci MDR-TB účastnící se dílčí studie EBA mohou být nahrazeni po konzultaci a písemném souhlasu se zadavatelem.
• Známé (pozitivní screening na drogy v moči) nebo podezření na zneužívání alkoholu nebo drog, současné nebo v posledních 2 letech v anamnéze, což je podle názoru vyšetřovatele dostatečné k ohrožení bezpečnosti nebo spolupráce účastníka.
• Pro účastníky infikované HIV:
• mající počet CD4+ <200 buněk/ul;
• nebo dostávali intravenózní antimykotikum během posledních 90 dnů;
• nebo s oportunní infekcí nebo malignitami definujícími AIDS (kromě plicní TBC).
• Účast v jiné klinické studii/klinických studiích s hodnocenou látkou/látkami během 8 týdnů před zahájením studie.
• Významná srdeční arytmie vyžadující léky.
• Účastníci s následujícími údaji při screeningu (podle měření a čtení provedeného centrálním EKG):
• Výrazné prodloužení intervalu QT/QTc, např. potvrzený průkaz QTcF (korekce Fridericia) nebo QTcB (korekce Bazett) >450 ms při screeningu;
• Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsade de Pointes, např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu;
• Použití souběžných léků, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval (viz vylučovací kritérium 21 a také seznam nepovolených léků v protokolu studie);
• Jakákoli klinicky významná, podle názoru zkoušejícího, abnormalita EKG.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět do jednoho týdne po ukončení léčby.
• Muži plánující počít dítě do dvanácti týdnů po ukončení léčby.
• Anamnéza a/nebo přítomnost (nebo důkaz) neuropatie nebo epilepsie.
• Diabetes mellitus vyžadující inzulín.
• Anamnéza zákalu čočky nebo důkaz zákalu čočky při oftalmologickém vyšetření štěrbinovou lampou.
• Dříve byl léčen PA-824 jako součást klinické studie.
• Pro ramena s léčbou DS-TB: léčba jakýmkoli léčivem aktivním proti MTB během 3 měsíců před návštěvou 1 (např. isoniazid, ethambutol, amikacin, klofazimin, cykloserin, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, kyselina para-aminosalicylová, rifapentin, pyrazinamid, thioacetazon, kapreomycin, fluorochinolony, thioamidy, metronidazol). Výjimky uvedené v kritériích zahrnutí.
• Pro subjekty s MDR-TB: dříve léčené na MDR-TB. Definováno jako pacient, který podstoupil několik léčebných cyklů první linie nebo jakýkoli lék na TBC druhé linie, včetně kteréhokoli z následujících antimykobakterií: jakýkoli aminoglykosid kromě streptomycinu, jakýkoli fluorochinolonu, thioamidy, prothionamid nebo ethionamid a cykloserin.
• Jakákoli onemocnění nebo stavy, při kterých je použití standardních léků na TBC nebo jakékoli jejich složky kontraindikováno, včetně, ale bez omezení, alergie na jakýkoli lék na TBC, jejich složku nebo na IMP.
• Jakékoli onemocnění nebo stav, při kterém je použit některý z léčivých přípravků uvedených v části protokolu týkající se zakázaných léků.
• Užívání jakéhokoli léku během 30 dnů před podáním, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval (včetně amiodaronu, bepridilu, chlorochinu, chlorpromazinu, cisapridu, klarithromycinu, disopyramidu dofetilidu, domperidonu, droperidolu, erythromycinu, halofantrinu, haloperidolu, levomethadoridalidu, ibuthadilidu pentamidin, pimozid, prokainamid, chinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin). Výjimku lze učinit pro účastníky, kteří užívali 3 dny nebo méně jednoho z těchto léků nebo látek, pokud před podáním IMP došlo k vymývacímu období, které odpovídá alespoň 5 poločasům tohoto léku nebo látky.
• Použití jakýchkoli terapeutických činidel, o kterých je známo, že mění funkci jakéhokoli hlavního orgánu (např. barbituráty, opiáty, fenothiaziny, cimetidin) během 30 dnů před podáním dávky. Vyšetřovatel se může dle svého uvážení rozhodnout udělit výjimku pro opiáty nebo léky proti bolesti, pokud byly součástí předepsaného léku na kašel nebo základní onemocnění.
• Užívání systémových glukokortikoidů během jednoho roku před podáním dávky.
• Účastníci s následující toxicitou při screeningu, jak je definováno v rozšířené tabulce toxicity pro dospělé Divize mikrobiologie a infekčních chorob (DMID) (listopad 2007):
• kreatinin stupeň 2 nebo vyšší (>1,5násobek horní hranice normy [ULN]);
• clearance kreatininu (CrCl) nižší než 30 ml/min. podle Cockcroft-Gaultova vzorce;
• hemoglobin stupeň 4 (<6,5 g/dl);
• krevní destičky stupně 2 nebo vyšší (méně než 50x109 buněk/l);
• hladina draslíku v séru nižší než je dolní mez normálu pro laboratoř;
• aspartátaminotransferáza (AST) stupeň 3 nebo vyšší (≥3,0 x ULN), která má být vyloučena;
• alaninaminotransferáza (ALT) stupeň 3 nebo vyšší (≥3,0 x ULN), který má být vyloučen;
• alkalická fosfatáza (ALP) stupeň 4 (>8,0 x ULN), který má být vyloučen, stupeň 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) musí být projednán se sponzorem Medical Monitor;
• celkový bilirubin stupeň 3 nebo vyšší (>2,0 x ULN nebo >1,50 x ULN, pokud je doprovázen jakýmkoli zvýšením jiných jaterních funkčních testů), který má být vyloučen, stupeň 2 (>1,50 x ULN nebo >1,25 x ULN, pokud je doprovázen jakýmkoli zvýšením v jiných testech jaterních funkcí) musí být projednány se sponzorem Medical Monitor.