Valutazione di 8 settimane di trattamento con la combinazione di moxifloxacina, PA-824 e pirazinamide in pazienti con tubercolosi polmonare (TBC) sensibile ai farmaci e multiresistente ai farmaci (NC-002)

Criterio di inclusione:

• Fornire il consenso informato scritto prima di tutte le procedure relative allo studio, incluso il test HIV (se un test HIV è stato eseguito entro 1 mese prima dell'inizio dello studio, non deve essere ripetuto fino a quando può essere fornita la documentazione [ELISA e/o Western Blot] ).
• Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 40 e 90 kg, inclusi.
• TB polmonare positiva allo striscio dell'espettorato (presso il laboratorio designato per lo studio). Per i bracci di trattamento della tubercolosi sensibile ai farmaci, i soggetti devono essere di nuova diagnosi e non trattati in precedenza. Eccezione: i partecipanti possono essere inclusi nella sperimentazione se sono stati diagnosticati e trattati per la tubercolosi da più di 5 anni prima dello screening e possono fornire la documentazione della cura per quell'episodio. Inoltre, i partecipanti che hanno precedentemente ricevuto una profilassi H possono essere inclusi a condizione che il trattamento sia/sia stato interrotto almeno 7 giorni prima della randomizzazione in questo studio. Stato di sensibilità al farmaco da confermare con test di sensibilità a fluorochinoloni, rifampicina e isoniazide allo screening utilizzando il test rapido dell'espettorato Hain Plus.

Solo per il braccio di trattamento MDR-TB: Soggetti con infezione MDR positiva allo striscio, definita come resistenza confermata ad almeno entrambi R e H confermata allo screening per l'ingresso in questo studio. La resistenza a R e H sarà determinata utilizzando il test rapido dello schermo (Hain Plus). Se il primo espettorato spot mostra un risultato indeterminato, il test deve essere ripetuto su espettorato appena raccolto o su espettorato notturno e tale risultato può essere utilizzato.

I soggetti con MDR-TB di nuova diagnosi sono definiti come a) soggetti con MDR-TB che non sono mai stati trattati prima per la tubercolosi, oppure b) soggetti con MDR-TB che sono stati precedentemente trattati con un solo ciclo di farmaci per la tubercolosi di prima linea ( H, R, E, Z e/o S) e che il trattamento è/è stato interrotto almeno 7 giorni prima della randomizzazione in questo studio. Inoltre, i partecipanti MDR-TB che hanno precedentemente ricevuto H profilattico possono essere inclusi a condizione che il trattamento sia/sia stato interrotto almeno 7 giorni prima della randomizzazione in questo studio.

• Un'immagine radiografica del torace che a parere dell'investigatore è compatibile con la tubercolosi.
• Espettorato positivo (presso il laboratorio del sito) alla microscopia diretta per bacilli acido-resistenti (almeno 1+ sulla scala IUATLD/WHO).
• Capacità di produrre un volume adeguato di espettorato come stimato da una valutazione in loco (produzione stimata di 10 ml o più durante la notte).
• Le donne possono partecipare se: 1) non potenzialmente fertili (hanno subito ovariectomia bilaterale, legatura delle tube e/o isterectomia o sono state in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi), 2) se utilizzano metodi contraccettivi efficaci e sono disposti a continuare a praticare metodi di controllo delle nascite durante il trattamento o 3) essere attivi non eterosessuali, praticare l'astinenza sessuale o avere un partner vasectomizzato (confermato sterile). Pertanto, per essere ammissibili a questo studio, le donne in età fertile dovrebbero: 1) utilizzare un metodo a doppia barriera per prevenire la gravidanza (ad es. usare un preservativo con diaframma o cappuccio cervicale) o 2) usare contraccettivi a base ormonale in combinazione con un contraccettivo di barriera, o 3) usare un dispositivo intrauterino in combinazione con un contraccettivo di barriera. Devono inoltre essere disposti a continuare queste misure contraccettive fino a una settimana dopo l'ultima dose del farmaco in studio o una settimana dopo l'interruzione del farmaco in studio in caso di interruzione prematura. (Nota: la contraccezione a base di ormoni da sola potrebbe non essere affidabile durante l'assunzione di IMP; pertanto, i contraccettivi a base di ormoni da soli non possono essere utilizzati dalle partecipanti di sesso femminile per prevenire la gravidanza).
• I partecipanti di sesso maschile che hanno rapporti eterosessuali con donne in età fertile devono utilizzare uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite durante la loro partecipazione allo studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio per prevenire la gravidanza:
• un metodo a doppia barriera che può includere un preservativo maschile, diaframma, cappuccio cervicale o preservativo femminile; O
• un metodo di barriera combinato con contraccettivi a base di ormoni o un dispositivo intrauterino per la partner femminile.

L'uso del suddetto metodo contraccettivo non si applica se il partecipante maschio è stato vasectomizzato o ha avuto un'orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening, o non è eterosessuale attivo, o pratica l'astinenza sessuale o se la partner sessuale femminile ha avuto una ovariectomia bilaterale, legatura delle tube e/o isterectomia o è stato in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi.

Criteri di esclusione:

• Evidenza di malattie clinicamente significative (secondo il giudizio dello sperimentatore), metaboliche, gastrointestinali, cardiovascolari, muscoloscheletriche, oftalmologiche, polmonari, neurologiche, psichiatriche o endocrine, malignità o altre anomalie (diverse dall'indicazione in fase di studio) tra cui miastenia grave e malaria.
• Insufficienza epatica allo stadio terminale (classe Child Pugh C).
• Cattive condizioni generali in cui qualsiasi ritardo nel trattamento non può essere tollerato a discrezione dello Sperimentatore.
• Evidenza clinicamente significativa di tubercolosi extratoracica (ad es. tubercolosi miliare, tubercolosi addominale, tubercolosi urogenitale, tubercolosi osteoartritica, meningite tubercolare), a giudizio dello sperimentatore.
• Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi degli IMP dello studio o sostanze correlate, inclusa un'allergia nota a qualsiasi antibiotico fluorochinolonico, storia di tendinopatia associata a chinoloni o sospetta ipersensibilità a qualsiasi antibiotico rifamicina.
• Resistenza ai fluorochinoloni (Hain plus test rapido) e/o pirazinamide. I partecipanti possono essere inclusi nello studio prima di ricevere i risultati del test di sensibilità per fluorochinoloni o pirazinamide, tuttavia una volta che questi vengono ricevuti dopo che un partecipante è entrato nello studio e se i risultati mostrano che il partecipante è resistente a fluorochinoloni e/o pirazinamide, come un partecipante dovrebbe essere rimosso dalla prova. I partecipanti DS non saranno sostituiti, ma i partecipanti MDR-TB che prendono parte al sottostudio EBA potrebbero essere sostituiti previa consultazione e approvazione scritta con lo sponsor.
• Conosciuto (screening antidroga sulle urine positivo) o sospetto, attuale o anamnestico negli ultimi 2 anni, abuso di alcol o droghe, che è, a parere dell'investigatore, sufficiente a compromettere la sicurezza o la collaborazione del partecipante.
• Per i partecipanti con infezione da HIV:
• avere una conta di CD4+ <200 cellule/µL;
• o aver ricevuto farmaci antimicotici per via endovenosa negli ultimi 90 giorni;
• o con un'infezione opportunistica o tumori maligni che definiscono l'AIDS (eccetto la tubercolosi polmonare).
• Aver partecipato ad altri studi clinici con uno o più agenti sperimentali entro 8 settimane prima dell'inizio della sperimentazione.
• Aritmia cardiaca significativa che richiede farmaci.
• Partecipanti con quanto segue allo screening (per misurazioni e letture effettuate dall'ECG centrale):
• Marcato prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ad es. dimostrazione confermata dell'intervallo QTcF (correzione di Fridericia) o QTcB (correzione di Bazett) >450 ms allo screening;
• Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta, ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo;
• Uso di farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT/QTc (vedere il criterio di esclusione 21 e l'elenco dei farmaci non consentiti nel protocollo dello studio);
• Qualsiasi anomalia dell'ECG clinicamente significativa, secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Donne in gravidanza, allattamento o che intendono concepire un bambino entro una settimana dall'interruzione del trattamento.
• Maschi che intendono concepire un bambino entro dodici settimane dall'interruzione del trattamento.
• Anamnesi e/o presenza (o evidenza) di neuropatia o epilessia.
• Diabete mellito che richiede insulina.
• Anamnesi di opacità del cristallino o evidenza di opacità del cristallino all'esame oftalmologico con lampada a fessura.
• Precedentemente ricevuto un trattamento con PA-824 come parte di una sperimentazione clinica.
• Per i bracci di trattamento DS-TB: trattamento con qualsiasi farmaco attivo contro MTB nei 3 mesi precedenti la Visita 1 (ad es. isoniazide, etambutolo, amikacina, clofazimina, cicloserina, rifabutina, rifampicina, streptomicina, kanamicina, acido para-aminosalicilico, rifapentina, pirazinamide, tioacetazone, capreomicina, fluorochinoloni, tioammidi, metronidazolo). Eccezioni indicate nei criteri di inclusione.
• Per i Soggetti MDR-TB: precedentemente trattati per MDR-TB. Definito come aver ricevuto più cicli di terapia di prima linea o qualsiasi farmaco per la tubercolosi di seconda linea, incluso uno dei seguenti antimicobatterici: qualsiasi aminoglicoside eccetto streptomicina, qualsiasi fluorochinolone, tioamidi, protionamide o etionamide e cicloserina.
• Qualsiasi malattia o condizione in cui l'uso dei farmaci standard per la tubercolosi o di uno qualsiasi dei loro componenti è controindicato, inclusa ma non limitata all'allergia a qualsiasi farmaco per la tubercolosi, ai loro componenti o all'IMP.
• Qualsiasi malattia o condizione in cui viene utilizzato uno qualsiasi dei medicinali elencati nella sezione del protocollo relativa ai farmaci proibiti.
• Uso di qualsiasi farmaco entro 30 giorni prima della somministrazione nota per prolungare l'intervallo QTc (inclusi amiodarone, bepridil, clorochina, clorpromazina, cisapride, claritromicina, disopiramide dofetilide, domperidone, droperidolo, eritromicina, alofantrina, aloperidolo, ibutilide, levometadil, mesoridazina, metadone, pentamidina, pimozide, procainamide, chinidina, sotalolo, sparfloxacina, tioridazina). Possono essere fatte eccezioni per i partecipanti che hanno ricevuto 3 giorni o meno di uno di questi farmaci o sostanze, se c'è stato un periodo di wash-out prima della somministrazione di IMP equivalente ad almeno 5 emivite di quel farmaco o sostanza.
• Uso di qualsiasi agente terapeutico noto per alterare qualsiasi funzione degli organi principali (ad es. Barbiturici, oppiacei, fenotiazine, cimetidina) entro 30 giorni prima della somministrazione. Lo sperimentatore può scegliere, a sua discrezione, di fare un'eccezione per oppiacei o antidolorifici se facevano parte di farmaci prescritti per la tosse o una malattia di base.
• Uso di glucocorticoidi sistemici entro un anno prima della somministrazione.
• Partecipanti con le seguenti tossicità allo screening come definito dalla tabella di tossicità per adulti della divisione avanzata di microbiologia e malattie infettive (DMID) (novembre 2007):
• creatinina di grado 2 o superiore (>1,5 volte il limite superiore della norma [ULN]);
• livello di clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 30 ml/min. secondo la formula di Cockcroft-Gault;
• emoglobina di grado 4 (<6,5 g/dL);
• piastrine di grado 2 o superiore (meno di 50x109 cellule/L);
• potassio sierico inferiore al limite inferiore della norma per il laboratorio;
• aspartato aminotransferasi (AST) di grado 3 o superiore (≥3,0 x ULN) da escludere;
• alanina aminotransferasi (ALT) di grado 3 o superiore (≥3,0 x ULN) da escludere;
• fosfatasi alcalina (ALP) di grado 4 (>8,0 x ULN) da escludere, il grado 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) deve essere discusso con lo sponsor Medical Monitor;
• bilirubina totale di grado 3 o superiore (>2,0 x ULN o >1,50 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) da escludere, grado 2 (>1,50 x ULN o >1,25 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) devono essere discussi con lo sponsor Medical Monitor.