Arvio 8 viikon hoidosta moksifloksasiinin, PA-824:n ja pyratsiiniamidin yhdistelmällä potilailla, joilla on lääkkeille herkkä ja useille lääkkeille resistentti keuhkotuberkuloosi (NC-002)

Sisällyttämiskriteerit:

• Anna kirjallinen, tietoinen suostumus ennen kaikkia tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä, mukaan lukien HIV-testaus (jos HIV-testi tehtiin kuukauden sisällä ennen tutkimuksen aloittamista, sitä ei pidä toistaa niin kauan kuin asiakirjat voidaan toimittaa [ELISA ja/tai Western Blot] ).
• Kehon paino (kevyissä vaatteissa ja ilman kenkiä) 40-90 kg, mukaan lukien.
• Yskösnäyte-positiivinen keuhko-TB (kokeeseen määrätyssä laboratoriossa). Lääkeherkän tuberkuloosin hoitoryhmissä potilaiden tulee olla äskettäin diagnosoituja ja aiemmin hoitamattomia. Poikkeus: Osallistujat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos heillä on diagnosoitu ja hoidettu tuberkuloosi yli 5 vuotta ennen seulontaa ja he voivat toimittaa asiakirjat kyseisen jakson parantumisesta. Lisäksi osallistujat, jotka ovat aiemmin saaneet H:ta profylaktisesti, voidaan ottaa mukaan, kunhan kyseinen hoito lopetetaan vähintään 7 päivää ennen satunnaistamista tähän tutkimukseen. Lääkeherkkyys vahvistetaan fluorokinoloni-, rifampisiini- ja isoniatsidiherkkyystestillä seulonnassa Hain Plus -pika ysköstestillä.

Vain MDR-TB-hoitoryhmä: Koehenkilöt, joilla on smear-positiivinen MDR-infektio, joka määritellään vahvistetuksi resistenssiksi vähintään sekä R- että H-vasta-aineelle, joka vahvistettiin seulonnassa tähän tutkimukseen pääsyä varten. Resistenssi R:lle ja H:lle määritetään käyttämällä pikanäyttötestiä (Hain Plus). Jos ensimmäisestä täpläysköksestä tulee epämääräinen tulos, testi on toistettava juuri kerätylle täpläyskökselle tai yön yli tapahtuvalle yskökselle ja tätä tulosta voidaan käyttää.

Kohteet, joilla on äskettäin diagnosoitu MDR-TB, määritellään a) MDR-TB-potilaiksi, joita ei ole koskaan aiemmin hoidettu tuberkuloosiin, tai b) MDR-TB-potilaiksi, joita on aiemmin hoidettu vain yhdellä ensimmäisen linjan tuberkuloosilääkejaksolla ( H, R, E, Z ja/tai S) ja että hoito keskeytettiin vähintään 7 päivää ennen satunnaistamista tähän tutkimukseen. Lisäksi MDR-TB-osallistujat, jotka ovat aiemmin saaneet H:ta profylaktisesti, voidaan ottaa mukaan niin kauan kuin tämä hoito lopetetaan vähintään 7 päivää ennen satunnaistamista tähän tutkimukseen.

• Rintakehän röntgenkuva, joka tutkijan mielestä on yhteensopiva tuberkuloosin kanssa.
• Ysköspositiivinen (paikannuslaboratoriossa) suoralla mikroskopialla haponkestäviä basilleja varten (vähintään 1+ IUATLD/WHO-asteikolla).
• Kyky tuottaa riittävä määrä ysköstä pistearvioinnin perusteella (arvioitu 10 ml tai enemmän yön yli).
• Naiset voivat osallistua, jos he ovat: 1) ei-hedelmöitysikäisiä (joille on tehty molemminpuolinen munanpoistoleikkaus, munanjohdinsidonta ja/tai kohdunpoisto tai he ovat olleet postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukautta peräkkäin), 2) jos he käyttävät tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja ovat valmiita jatkamaan ehkäisymenetelmien harjoittamista koko hoidon ajan tai 3) olemaan ei-heteroseksuaalisesti aktiivisia, harjoittamaan seksuaalista pidättymistä tai omaa vasektomoitua kumppania (vahvistettu steriiliksi). Siksi voidakseen osallistua tähän tutkimukseen hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee joko: 1) käyttää kaksoisestemenetelmää raskauden estämiseksi (ts. käytä kondomia, jossa on joko pallea tai kaulakorkki) tai 2) käytä hormonaalista ehkäisyä yhdessä esteehkäisyvälineen kanssa tai 3) käytä kohdunsisäistä laitetta yhdessä esteehkäisyvälineen kanssa. Heidän tulee myös olla halukkaita jatkamaan näitä ehkäisytoimenpiteitä viikkoon asti viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen tai viikkoon tutkimuslääkityksen lopettamisen jälkeen, jos hoito lopetetaan ennenaikaisesti. (Huomautus: Pelkästään hormonipohjainen ehkäisy ei välttämättä ole luotettava IMP:tä käytettäessä; siksi naispuoliset osallistujat eivät voi käyttää pelkästään hormonipohjaisia ​​ehkäisyvälineitä raskauden estämiseen).
• Miesosallistujien, jotka ovat heteroseksuaalisessa yhdynnässä hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, on käytettävä jotakin seuraavista ehkäisymenetelmistä osallistuessaan tutkimukseen ja 12 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen raskauden ehkäisemiseksi:
• kaksoisestemenetelmä, johon voi kuulua mieskondomi, kalvo, kohdunkaulan korkki tai naisten kondomi; tai
• estemenetelmä yhdistettynä hormonipohjaisiin ehkäisyvälineisiin tai naispuolisen kumppanin kohdunsisäiseen laitteeseen.

Yllä mainitun ehkäisymenetelmän käyttöä ei sovelleta, jos miespuoliselle osallistujalle on tehty vasektomia tai hänelle on tehty molemminpuolinen orkideanpoisto vähintään kolme kuukautta ennen seulontaa tai hän ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen tai harjoittaa seksuaalista raittiutta tai jos naispuolinen seksikumppani on ollut kahdenvälinen munanpoisto, munanjohtimien ligaation ja/tai kohdunpoisto tai se on ollut postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Todisteet kliinisesti merkittävistä (tutkijan arvioiden), aineenvaihdunnan, ruoansulatuskanavan, sydän- ja verisuonitautien, tuki- ja liikuntaelimistön, oftalmologisista, keuhkosairauksista, neurologisista, psykiatrisista tai endokriinisistä sairauksista, pahanlaatuisista sairauksista tai muista poikkeavuuksista (muista kuin tutkittavasta käyttöaiheesta), mukaan lukien myasthenia gravis ja malaria.
• Loppuvaiheen maksan vajaatoiminta (luokka Child Pugh C).
• Huono yleinen kunto, jossa hoidon viivästystä ei voida sietää tutkijan harkinnan mukaan.
• Kliinisesti merkittäviä todisteita rintakehän ulkopuolisesta tuberkuloosista (esim. Miliaarinen tuberkuloosi, vatsan tuberkuloosi, urogenitaalinen tuberkuloosi, nivelrikkotulehdus, tuberkuloosi aivokalvontulehdus), tutkijan arvioiden mukaan.
• Aiempi allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuksen IMP:lle tai samankaltaisille aineille, mukaan lukien tunnettu allergia jollekin fluorokinoloniantibiootille, kinoloneihin liittyvä tendinopatia tai epäilty yliherkkyys jollekin rifamysiiniantibiootille.
• Resistenssi fluorokinoloneille (Hain plus pikatesti) ja/tai pyratsiiniamidille. Osallistujat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen ennen fluorokinolonien tai pyratsiiniamidin herkkyystestien tulosten vastaanottamista, mutta kun ne on saatu sen jälkeen, kun osallistuja on osallistunut tutkimukseen ja jos tulokset osoittavat, että osallistuja on resistentti fluorokinoloneille ja/tai pyratsiiniamidille, esim. osallistuja tulee poistaa oikeudenkäynnistä. DS-osallistujia ei korvata, mutta EBA-alatutkimukseen osallistuvat MDR-TB-osallistujat voidaan korvata heidän kanssaan kuultuaan ja kirjallisen hyväksynnän jälkeen.
• Tunnettu (positiivinen virtsan huumeseulonta) tai epäilty, nykyinen tai viimeisten 2 vuoden aikana esiintynyt alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö, eli tutkijan näkemyksen mukaan riittävä vaarantamaan osallistujan turvallisuuden tai yhteistyön.
• HIV-tartunnan saaneet osallistujat:
• joiden CD4+-määrä on < 200 solua/ul;
• tai olet saanut suonensisäistä sienilääkitystä viimeisten 90 päivän aikana;
• tai AIDSin määrittelevä opportunistinen infektio tai pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi keuhkotuberkuloosi).
• Osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin tutkittavalla aineella 8 viikon aikana ennen tutkimuksen alkamista.
• Merkittävä sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.
• Osallistujat, joilla on seuraavat seulonnassa (keski-EKG:n mittauksia ja lukemia kohti):
• Merkittävä QT/QTc-ajan pidentyminen, esim. vahvistettu QTcF (Fridericia-korjaus) tai QTcB (Bazett-korjaus) -väli >450 ms seulonnassa;
• Torsade de Pointesin muita riskitekijöitä, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä suvussa;
• Samanaikainen lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT/QTc-aikaa (katso poissulkemiskriteeri 21 sekä luettelo kielletyistä lääkkeistä tutkimusprotokollassa);
• Mikä tahansa tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä EKG-poikkeama.
• Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta viikon sisällä hoidon lopettamisesta.
• Miehet, jotka suunnittelevat raskautta kahdentoista viikon kuluessa hoidon lopettamisesta.
• Aiempi neuropatia tai epilepsia ja/tai esiintyminen (tai todisteita).
• Diabetes mellitus, joka vaatii insuliinia.
• Linssin opasiteetti historia tai näyttöä linssin opasiteetista rakolampun oftalmologisessa tutkimuksessa.
• Aiemmin saanut hoitoa PA-824:llä osana kliinistä tutkimusta.
• DS-TB-hoitoryhmät: hoito millä tahansa MTB:tä vastaan ​​aktiivisella lääkkeellä 3 kuukauden aikana ennen käyntiä 1 (esim. isoniatsidi, etambutoli, amikasiini, klofatsimiini, sykloseriini, rifabutiini, rifampisiini, streptomysiini, kanamysiini, para-aminosalisyylihappo, rifapentiini, pyratsiiniamidi, tioasetatsoni, kapreomysiini, fluorokinolonit, tioamidit, metronidatsoloni). Sisällytämisperusteissa mainitut poikkeukset.
• MDR-TB-potilaat: aiemmin hoidettu MDR-TB:n vuoksi. Määritelty saaneen useita ensilinjan hoitoja tai mitä tahansa toisen linjan tuberkuloosilääkettä, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista mykobakteerilääkkeistä: mikä tahansa aminoglykosidi paitsi streptomysiini, mikä tahansa fluorokinoloni, tioamidit, protionamidi tai etionamidi ja sykloseriini.
• Kaikki sairaudet tai tilat, joissa tavanomaisten tuberkuloosilääkkeiden tai niiden komponenttien käyttö on vasta-aiheista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, allergia mille tahansa tuberkuloosilääkkeelle, niiden komponentille tai tutkittavalle lääkeaineelle.
• Mikä tahansa sairaus tai sairaus, jossa käytetään jotakin pöytäkirjan kiellettyjä lääkkeitä koskevassa osiossa lueteltuja lääkkeitä.
• Minkä tahansa lääkkeen käyttö 30 vuorokauden aikana ennen annosta, jonka tiedetään pidentävän QTc-aikaa (mukaan lukien amiodaroni, bepridiili, klorokiini, klooripromatsiini, sisapridi, klaritromysiini, disopyramididofetilidi, domperidoni, droperidoli, erytromysiini, halofantriini, haloperidoli, metodi, metodi, leori, voi pentamidiini, pimotsidi, prokaiiniamidi, kinidiini, sotaloli, sparfloksasiini, tioridatsiini). Poikkeuksia voidaan tehdä osallistujille, jotka ovat saaneet 3 päivää tai vähemmän jotakin näistä lääkkeistä tai aineista, jos ennen IMP:n antamista on ollut huuhtoutumisaika, joka vastaa vähintään viittä kyseisen lääkkeen tai aineen puoliintumisaikaa.
• Minkä tahansa terapeuttisen aineen käyttö, jonka tiedetään muuttavan mitä tahansa pääelimen toimintaa (esim. barbituraatit, opiaatit, fenotiatsiinit, simetidiini) 30 päivän sisällä ennen annostelua. Tutkija voi harkintansa mukaan tehdä poikkeuksen opiaateille tai kipulääkkeille, jos ne olivat osa määrättyä yskän tai perussairauden lääkkeitä.
• Systeemisten glukokortikoidien käyttö vuoden sisällä ennen annostelua.
• Osallistujat, joilla on seuraavat myrkyllisyydet seulonnassa DMID:n aikuisten toksisuustaulukon mukaisesti (marraskuu 2007):
• kreatiniiniaste 2 tai korkeampi (> 1,5 kertaa normaalin yläraja [ULN]);
• kreatiniinipuhdistuma (CrCl) alle 30 ml/min. Cockcroft-Gault-kaavan mukaan;
• hemoglobiiniluokka 4 (<6,5 g/dl);
• verihiutaleet luokka 2 tai suurempi (alle 50 x 109 solua/l);
• seerumin kaliumpitoisuus pienempi kuin laboratorion normaalin alaraja;
• aspartaattiaminotransferaasi (AST) asteen 3 tai korkeampi (≥3,0 x ULN) poissuljettava;
• alaniiniaminotransferaasi (ALT) aste 3 tai korkeampi (≥3,0 x ULN) jätettävä pois;
• alkalinen fosfataasi (ALP) luokka 4 (> 8,0 x ULN) jätetään pois, aste 3 (≥ 3,0 - 8,0 x ULN) on keskusteltava toimeksiantajan Medical Monitorin kanssa;
• kokonaisbilirubiinin aste 3 tai korkeampi (> 2,0 x ULN tai > 1,50 x ULN, kun siihen liittyy muut maksan toimintakokeet) suljetaan pois, aste 2 (> 1,50 x ULN tai > 1,25 x ULN, kun siihen liittyy nousua) muissa maksan toimintakokeissa) on keskusteltava toimeksiantajan Medical Monitorin kanssa.