Ocena 8-tygodniowego leczenia skojarzonego moksyfloksacyną, PA-824 i pirazynamidem u pacjentów z gruźlicą płuc wrażliwą na wiele leków i wielolekooporną (NC-002)

Kryteria przyjęcia:

• Wyraź pisemną, świadomą zgodę przed wszystkimi procedurami związanymi z badaniem, w tym testem na obecność wirusa HIV (jeśli test na obecność wirusa HIV został wykonany w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem badania, nie należy go powtarzać, o ile można dostarczyć dokumentację [ELISA i/lub Western Blot] ).
• Masa ciała (w lekkim ubraniu i bez butów) od 40 do 90 kg włącznie.
• Gruźlica płuc z dodatnim wynikiem wymazu z plwociny (w laboratorium wyznaczonym na próbę). W grupach leczenia gruźlicy wrażliwej na leki pacjenci powinni być nowo zdiagnozowani i wcześniej nieleczeni. Wyjątek: Uczestnicy mogą zostać włączeni do badania, jeśli zostali zdiagnozowani i leczeni na gruźlicę dłużej niż 5 lat przed badaniem przesiewowym i mogą przedstawić dokumentację wyleczenia tego epizodu. Ponadto uczestnicy, którzy wcześniej otrzymywali profilaktycznie H, mogą zostać włączeni do badania, o ile to leczenie jest/zostało przerwane co najmniej 7 dni przed randomizacją do tego badania. Status wrażliwości na lek należy potwierdzić za pomocą badania wrażliwości na fluorochinolony, ryfampicynę i izoniazyd podczas badania przesiewowego przy użyciu szybkiego testu plwociny Hain Plus.

Tylko dla ramienia leczenia MDR-TB: pacjenci z pozytywnym wynikiem badania rozmazu zakażenia MDR, zdefiniowaną jako potwierdzona oporność na co najmniej zarówno R, jak i H potwierdzona podczas badania przesiewowego w celu włączenia do tego badania. Odporność na R i H zostanie określona za pomocą szybkiego testu przesiewowego (Hain Plus). Jeśli pierwsza próbka plwociny daje wynik nieokreślony, badanie należy powtórzyć na świeżo pobranej plwocinie punktowej lub plwocinie z nocy i można wykorzystać ten wynik.

Osoby z nowo zdiagnozowaną gruźlicą MDR definiuje się jako a) osoby z gruźlicą MDR, które nigdy wcześniej nie były leczone z powodu gruźlicy, lub b) osoby z gruźlicą MDR, które wcześniej były leczone tylko jednym cyklem leków przeciwgruźliczych pierwszego rzutu ( H, R, E, Z i/lub S) i że leczenie zostało przerwane co najmniej 7 dni przed randomizacją do tego badania. Ponadto uczestnicy MDR-TB, którzy wcześniej otrzymywali profilaktycznie H, mogą zostać włączeni do badania, o ile to leczenie jest/zostało przerwane co najmniej 7 dni przed randomizacją do tego badania.

• Zdjęcie RTG klatki piersiowej, które w ocenie Badacza jest zgodne z gruźlicą.
• Dodatnia plwocina (w laboratorium na miejscu) w badaniu mikroskopowym bezpośrednim w kierunku prątków kwasoodpornych (co najmniej 1+ w skali IUATLD/WHO).
• Zdolność do wytworzenia odpowiedniej objętości plwociny oszacowanej na podstawie oceny punktowej (szacunkowa produkcja 10 ml lub więcej w ciągu nocy).
• Kobiety mogą wziąć udział, jeśli: 1) nie mogą zajść w ciążę (przeszły obustronne wycięcie jajników, podwiązanie jajowodów i/lub histerektomię lub były po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy), 2) jeśli stosują skuteczne metody antykoncepcji i są chętni do kontynuowania stosowania metod kontroli urodzeń w trakcie leczenia lub 3) nie są heteroseksualni, praktykują abstynencję seksualną lub mają partnera po wazektomii (potwierdzona bezpłodność). Dlatego, aby kwalifikować się do tego badania, kobiety w wieku rozrodczym powinny: 1) stosować metodę podwójnej bariery w celu zapobiegania ciąży (tj. stosować prezerwatywę z diafragmą lub kapturkiem naszyjkowym) lub 2) stosować hormonalne środki antykoncepcyjne w połączeniu z mechanicznymi środkami antykoncepcyjnymi lub 3) stosować wkładkę wewnątrzmaciczną w połączeniu z mechanicznymi środkami antykoncepcyjnymi. Muszą również być chętni do kontynuowania tych środków antykoncepcyjnych do jednego tygodnia po ostatniej dawce badanego leku lub jednego tygodnia po odstawieniu badanego leku w przypadku przedwczesnego odstawienia. (Uwaga: sama antykoncepcja hormonalna może nie być niezawodna podczas przyjmowania IMP; dlatego uczestniczące kobiety nie mogą stosować samych hormonalnych środków antykoncepcyjnych w celu zapobiegania ciąży).
• Uczestnicy płci męskiej, którzy odbywają stosunki heteroseksualne z kobietami w wieku rozrodczym, muszą stosować jedną z następujących metod kontroli urodzeń podczas udziału w badaniu i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby zapobiec ciąży:
• metoda podwójnej bariery, która może obejmować prezerwatywę dla mężczyzn, diafragmę, kapturek naszyjkowy lub prezerwatywę dla kobiet; Lub
• metoda barierowa połączona z antykoncepcją hormonalną lub wkładka wewnątrzmaciczna dla partnerki.

Stosowanie ww. metody antykoncepcji nie ma zastosowania, jeśli uczestnik płci męskiej został poddany wazektomii lub miał wykonanie obustronnej orchidektomii co najmniej trzy miesiące przed badaniem, nie jest aktywny heteroseksualnie lub zachowuje abstynencję seksualną lub jeśli partnerka seksualna miała obustronne wycięcie jajników, podwiązanie jajowodów i/lub histerektomia lub po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

• Dowody na klinicznie istotne (w ocenie badacza) choroby metaboliczne, żołądkowo-jelitowe, sercowo-naczyniowe, mięśniowo-szkieletowe, okulistyczne, płucne, neurologiczne, psychiatryczne lub endokrynologiczne, nowotwory złośliwe lub inne nieprawidłowości (inne niż badane wskazanie), w tym myasthenia gravis i malarię.
• Schyłkowa niewydolność wątroby (klasa Child-Pugh C).
• Zły stan ogólny, w którym według uznania Badacza nie można tolerować opóźnienia w leczeniu.
• Klinicznie istotne dowody gruźlicy pozaklatkowej (np. gruźlica prosówkowa, gruźlica jamy brzusznej, gruźlica układu moczowo-płciowego, gruźlica z chorobą zwyrodnieniową stawów, gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), zgodnie z oceną badacza.
• Historia alergii lub nadwrażliwości na którykolwiek z badanych IMP lub substancji pokrewnych, w tym znana alergia na jakikolwiek antybiotyk fluorochinolonowy, historia tendinopatii związanej z chinolonami lub podejrzenie nadwrażliwości na jakiekolwiek antybiotyki ryfamycynowe.
• Oporność na fluorochinolony (szybki test Haina plus) i/lub pirazynamid. Uczestnicy mogą zostać włączeni do badania przed otrzymaniem wyników testu wrażliwości na fluorochinolony lub pirazynamid, jednak po ich otrzymaniu po przystąpieniu uczestnika do badania i jeśli wyniki wykażą, że uczestnik jest oporny na fluorochinolony i/lub pirazynamid, takie uczestnik powinien zostać usunięty z badania. Uczestnicy DS nie zostaną zastąpieni, ale uczestnicy MDR-TB biorący udział w badaniu cząstkowym EBA mogą zostać zastąpieni po konsultacji i pisemnej zgodzie ze sponsorem.
• Znane (dodatni wynik testu na obecność narkotyków w moczu) lub podejrzewane, obecne lub występujące w ciągu ostatnich 2 lat nadużywanie alkoholu lub narkotyków, czyli w opinii Badacza wystarczające, aby zagrozić bezpieczeństwu lub współpracy uczestnika.
• Dla uczestników zakażonych wirusem HIV:
• mający liczbę CD4+ <200 komórek/µl;
• lub otrzymywały dożylnie leki przeciwgrzybicze w ciągu ostatnich 90 dni;
• lub z infekcją oportunistyczną definiującą AIDS lub nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem gruźlicy płuc).
• Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z badanym środkiem w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem badania.
• Znacząca arytmia serca wymagająca leczenia.
• Uczestnicy z następującymi badaniami przesiewowymi (zgodnie z pomiarami i odczytami wykonanymi przez Centralne EKG):
• Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc, np. potwierdzone wykazanie odstępu QTcF (poprawka Fridericia) lub QTcB (poprawka Bazetta) >450 ms podczas badania przesiewowego;
• Historia dodatkowych czynników ryzyka Torsade de Pointes, np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT;
• Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT/QTc (patrz kryterium wykluczenia 21 oraz lista leków niedozwolonych w protokole badania);
• Każda istotna klinicznie, zdaniem Badacza, nieprawidłowość w zapisie EKG.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące poczęcie dziecka w ciągu jednego tygodnia od zaprzestania leczenia.
• Mężczyźni planujący poczęcie dziecka w ciągu dwunastu tygodni od zakończenia leczenia.
• Historia i/lub obecność (lub dowody) neuropatii lub epilepsji.
• Cukrzyca wymagająca insuliny.
• Historia zmętnienia soczewki lub dowód zmętnienia soczewki w badaniu okulistycznym lampą szczelinową.
• Wcześniej otrzymał leczenie PA-824 w ramach badania klinicznego.
• Dla ramion leczenia DS-TB: leczenie dowolnym lekiem działającym przeciwko MTB w ciągu 3 miesięcy przed Wizytą 1 (np. izoniazyd, etambutol, amikacyna, klofazymina, cykloseryna, ryfabutyna, ryfampicyna, streptomycyna, kanamycyna, kwas paraaminosalicylowy, ryfapentyna, pirazynamid, tioacetazon, kapreomycyna, fluorochinolony, tioamidy, metronidazol). Wyjątki odnotowane w Kryteriach włączenia.
• Dla osób z gruźlicą MDR: wcześniej leczonych z powodu gruźlicy MDR. Zdefiniowany jako osoba, która otrzymała wiele cykli leczenia pierwszego rzutu lub jakiegokolwiek leku przeciwgruźliczego drugiego rzutu, w tym któregokolwiek z następujących leków przeciwprątkowych: dowolny aminoglikozyd z wyjątkiem streptomycyny, dowolny fluorochinolon, tioamidy, protionamid lub etionamid i cykloseryna.
• Wszelkie choroby lub stany, w których stosowanie standardowych leków przeciwgruźliczych lub któregokolwiek z ich składników jest przeciwwskazane, w tym między innymi alergia na jakikolwiek lek przeciwgruźliczy, jego składnik lub IMP.
• Jakakolwiek choroba lub stan, w którym stosuje się którykolwiek z produktów leczniczych wymienionych w części protokołu dotyczącej leków zabronionych.
• Stosowanie jakiegokolwiek leku w ciągu 30 dni przed podaniem dawki, o której wiadomo, że wydłuża odstęp QTc (w tym amiodaron, beprydyl, chlorochina, chloropromazyna, cyzapryd, klarytromycyna, dyzopiramid dofetylid, domperydon, droperydol, erytromycyna, halofantryna, haloperydol, ibutylid, lewometadyl, mezorydazyna, metadon, pentamidyna, pimozyd, prokainamid, chinidyna, sotalol, sparfloksacyna, tiorydazyna). Wyjątki mogą dotyczyć uczestników, którzy otrzymywali jeden z tych leków lub substancji przez 3 dni lub mniej, jeśli przed podaniem IMP nastąpił okres wypłukiwania odpowiadający co najmniej 5 okresom półtrwania tego leku lub substancji.
• Stosowanie jakichkolwiek środków terapeutycznych, o których wiadomo, że wpływają na czynność głównych narządów (np. barbiturany, opiaty, fenotiazyny, cymetydyna) w ciągu 30 dni przed podaniem dawki. Badacz może według własnego uznania zrobić wyjątek dla opiatów lub środków przeciwbólowych, jeśli były one częścią przepisanych leków na kaszel lub chorobę podstawową.
• Stosowanie ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów w ciągu jednego roku przed podaniem dawki.
• Uczestnicy z następującymi toksycznościami podczas badań przesiewowych zgodnie z rozszerzoną tabelą toksyczności dla dorosłych Wydziału Mikrobiologii i Chorób Zakaźnych (DMID) (listopad 2007):
• poziom kreatyniny 2 lub wyższy (>1,5-krotność górnej granicy normy [GGN]);
• poziom klirensu kreatyniny (CrCl) poniżej 30 ml/min. zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta;
• hemoglobina stopnia 4 (<6,5 g/dl);
• płytki krwi stopnia 2 lub wyższego (poniżej 50x109 komórek/l);
• stężenie potasu w surowicy poniżej dolnej granicy normy dla laboratorium;
• aminotransferaza asparaginianowa (AST) stopnia 3 lub wyższego (≥3,0 x GGN) do wykluczenia;
• aminotransferaza alaninowa (ALT) stopnia 3 lub wyższego (≥3,0 x GGN) do wykluczenia;
• fosfatazy alkalicznej (ALP) stopnia 4 (>8,0 x GGN) do wykluczenia, stopień 3 (≥3,0 - 8,0 x GGN) należy omówić ze sponsorem Monitorem Medycznym;
• stężenie bilirubiny całkowitej stopnia 3 lub wyższego (>2,0 x ULN lub >1,50 x ULN, gdy towarzyszy mu jakikolwiek wzrost wyników innych badań czynnościowych wątroby) do wykluczenia, stopień 2 (>1,50 x ULN lub >1,25 x ULN, gdy towarzyszy mu jakikolwiek wzrost w innym badaniu czynności wątroby) należy omówić ze sponsorem Monitorem medycznym.