Avaliação de 8 semanas de tratamento com a combinação de Moxifloxacina, PA-824 e pirazinamida em pacientes com tuberculose pulmonar (TB) sensível e multirresistente a medicamentos (NC-002)

Critério de inclusão:

• Fornecer consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo, incluindo teste de HIV (se um teste de HIV foi realizado 1 mês antes do início do estudo, não deve ser repetido, desde que a documentação possa ser fornecida [ELISA e/ou Western Blot] ).
• Peso corporal (com roupas leves e sem sapatos) entre 40 e 90 kg, inclusive.
• Tuberculose pulmonar com baciloscopia positiva (no laboratório indicado pelo estudo). Para braços de tratamento de TB sensível a medicamentos, os indivíduos devem ser diagnosticados recentemente e não tratados anteriormente. Exceção: Os participantes podem ser incluídos no estudo se tiverem sido diagnosticados e tratados para TB por mais de 5 anos antes da triagem e podem fornecer documentação de cura para esse episódio. Além disso, os participantes que receberam H anteriormente profilaticamente podem ser incluídos, desde que o tratamento seja/foi descontinuado pelo menos 7 dias antes da randomização neste estudo. O status de sensibilidade a medicamentos deve ser confirmado com teste de suscetibilidade à fluoroquinolona, ​​rifampicina e isoniazida na triagem usando o teste rápido de escarro Hain Plus.

Somente para o braço de tratamento de MDR-TB: Indivíduos com infecção MDR com esfregaço positivo, definida como resistência confirmada a pelo menos R e H confirmada na triagem para entrada neste estudo. A resistência a R e H será determinada por meio do teste rápido de triagem (Hain Plus). Se o primeiro escarro mostrar um resultado indeterminado, o teste deve ser repetido em escarro recém-colhido ou escarro durante a noite e esse resultado pode ser usado.

Indivíduos com diagnóstico recente de MDR-TB são definidos como a) indivíduos com MDR-TB que nunca foram tratados para TB antes, ou b) indivíduos com MDR-TB que foram previamente tratados com apenas um curso de medicamentos de primeira linha para TB ( H, R, E, Z e/ou S) e que o tratamento é/foi descontinuado pelo menos 7 dias antes da randomização neste estudo. Além disso, os participantes de MDR-TB que receberam H anteriormente profilaticamente podem ser incluídos, desde que o tratamento seja/foi descontinuado pelo menos 7 dias antes da randomização neste estudo.

• Uma radiografia de tórax que, na opinião do investigador, é compatível com TB.
• Escarro positivo (no laboratório local) na microscopia direta para bacilos ácido-resistentes (pelo menos 1+ na escala IUATLD/OMS).
• Capacidade de produzir um volume adequado de escarro conforme estimado a partir de uma avaliação pontual (produção estimada de 10 ml ou mais durante a noite).
• As mulheres podem participar se: 1) não tiverem potencial para engravidar (tiveram ooforectomia bilateral, laqueadura tubária e/ou histerectomia ou estão na pós-menopausa há pelo menos 12 meses consecutivos), 2) se estiverem usando métodos eficazes de controle de natalidade e estão dispostos a continuar praticando métodos anticoncepcionais durante o tratamento ou 3) não são heterossexuais ativos, praticam abstinência sexual ou têm um parceiro vasectomizado (confirmado estéril). Portanto, para serem elegíveis para este estudo, as mulheres com potencial para engravidar devem: 1) usar um método de dupla barreira para prevenir a gravidez (ou seja, use um preservativo com diafragma ou capuz cervical) ou 2) use contraceptivos hormonais em combinação com um contraceptivo de barreira, ou 3) use um dispositivo intrauterino em combinação com um contraceptivo de barreira. Eles também devem estar dispostos a continuar essas medidas contraceptivas até uma semana após a última dose da medicação do estudo ou uma semana após a descontinuação da medicação do estudo em caso de descontinuação prematura. (Observação: A contracepção baseada em hormônios isoladamente pode não ser confiável ao tomar IMP; portanto, os contraceptivos baseados em hormônios isoladamente não podem ser usados ​​por participantes do sexo feminino para prevenir a gravidez).
• Os participantes do sexo masculino que estão tendo relações heterossexuais com mulheres com potencial para engravidar devem usar um dos seguintes métodos de controle de natalidade durante sua participação no estudo e por 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo para prevenir a gravidez:
• um método de dupla barreira que pode incluir um preservativo masculino, diafragma, capuz cervical ou preservativo feminino; ou
• um método de barreira combinado com contraceptivos hormonais ou um dispositivo intra-uterino para a parceira.

O uso do método de controle de natalidade acima mencionado não se aplica se o participante do sexo masculino tiver sido vasectomizado ou tiver feito uma orquidectomia bilateral no mínimo três meses antes da triagem, ou não for heterossexualmente ativo, ou praticar abstinência sexual ou se a parceira sexual tiver tido uma ooforectomia bilateral, laqueadura tubária e/ou histerectomia ou está na pós-menopausa há pelo menos 12 meses consecutivos.

Critério de exclusão:

• Evidência de doenças clinicamente significativas (conforme julgado pelo investigador), metabólicas, gastrointestinais, cardiovasculares, musculoesqueléticas, oftalmológicas, pulmonares, neurológicas, psiquiátricas ou endócrinas, malignidade ou outras anormalidades (além da indicação em estudo), incluindo miastenia gravis e malária.
• Insuficiência hepática terminal (classe Child Pugh C).
• Condição geral precária em que qualquer atraso no tratamento não pode ser tolerado a critério do Investigador.
• Evidência clinicamente significativa de tuberculose extratorácica (por exemplo, TB miliar, TB abdominal, TB urogenital, TB osteoartrítica, meningite TB), conforme julgado pelo Investigador.
• Histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos IMP do estudo ou substâncias relacionadas, incluindo alergia conhecida a qualquer antibiótico fluoroquinolona, ​​histórico de tendinopatia associada a quinolonas ou suspeita de hipersensibilidade a qualquer antibiótico rifamicina.
• Resistência a fluoroquinolonas (Hain mais teste rápido) e/ou pirazinamida. Os participantes podem ser incluídos no estudo antes do recebimento dos resultados do teste de suscetibilidade para fluoroquinolonas ou pirazinamida, no entanto, uma vez recebidos após o participante ter entrado no estudo e se os resultados mostrarem que o participante é resistente a fluoroquinolonas e/ou pirazinamida, tal um participante deve ser removido do julgamento. Os participantes DS não serão substituídos, mas os participantes MDR-TB que participam do Subestudo EBA podem ser substituídos após consulta e aprovação por escrito do patrocinador.
• Conhecido (rastreio positivo para drogas na urina) ou suspeito, atual ou histórico de abuso de álcool ou drogas nos últimos 2 anos, ou seja, na opinião do Investigador, suficiente para comprometer a segurança ou a cooperação do participante.
• Para participantes infectados pelo HIV:
• ter uma contagem de CD4+ <200 células/µL;
• ou ter recebido medicação antifúngica intravenosa nos últimos 90 dias;
• ou com uma infecção oportunista definidora de AIDS ou malignidades (exceto TB pulmonar).
• Ter participado de outro(s) estudo(s) clínico(s) com agente(s) em investigação nas 8 semanas anteriores ao início do estudo.
• Arritmia cardíaca significativa que requer medicação.
• Participantes com o seguinte na triagem (por medições e leituras feitas pelo ECG Central):
• Prolongamento acentuado do intervalo QT/QTc, por exemplo, demonstração confirmada de intervalo QTcF (correção de Fridericia) ou QTcB (correção de Bazett) >450 ms na triagem;
• História de fatores de risco adicionais para Torsade de Pointes, por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de Síndrome do QT Longo;
• Uso de medicamentos concomitantes que sabidamente prolongam o intervalo QT/QTc (ver critério de exclusão 21, bem como lista de medicamentos não permitidos no protocolo do estudo);
• Qualquer anormalidade de ECG clinicamente significativa, na opinião do investigador.
• Mulheres grávidas, amamentando ou planejando engravidar dentro de uma semana após o término do tratamento.
• Homens planejando conceber uma criança dentro de doze semanas após o término do tratamento.
• Histórico e/ou presença (ou evidência) de neuropatia ou epilepsia.
• Diabetes Mellitus com necessidade de insulina.
• História de opacidade do cristalino ou evidência de opacidade do cristalino no exame oftalmológico com lâmpada de fenda.
• Anteriormente recebeu tratamento com PA-824 como parte de um ensaio clínico.
• Para os braços de tratamento de DS-TB: tratamento com qualquer medicamento ativo contra MTB nos 3 meses anteriores à Visita 1 (por exemplo, isoniazida, etambutol, amicacina, clofazimina, cicloserina, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, canamicina, ácido para-aminossalicílico, rifapentina, pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, fluoroquinolonas, tioamidas, metronidazol). Exceções observadas nos Critérios de Inclusão.
• Para os Indivíduos MDR-TB: previamente tratados para MDR-TB. Definido como tendo recebido vários cursos de terapia de primeira linha ou qualquer medicamento de segunda linha para TB, incluindo qualquer um dos seguintes antimicobacterianos: qualquer aminoglicosídeo exceto estreptomicina, qualquer fluoroquinolona, ​​tioamidas, protionamida ou etionamida e cicloserina.
• Quaisquer doenças ou condições nas quais o uso de medicamentos padrão para TB ou qualquer um de seus componentes seja contra-indicado, incluindo, entre outros, alergia a qualquer medicamento para TB, seu componente ou ao IMP.
• Qualquer doença ou condição em que seja utilizado algum dos medicamentos listados na seção do protocolo referente a medicamentos proibidos.
• Uso de qualquer medicamento dentro de 30 dias antes da administração conhecida por prolongar o intervalo QTc (incluindo amiodarona, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadil, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina). Exceções podem ser feitas para participantes que receberam 3 dias ou menos de uma dessas drogas ou substâncias, se houver um período de wash-out antes da administração de IMP equivalente a pelo menos 5 meias-vidas dessa droga ou substância.
• Uso de quaisquer agentes terapêuticos conhecidos por alterar qualquer função de órgão importante (por exemplo, barbitúricos, opiáceos, fenotiazinas, cimetidina) dentro de 30 dias antes da administração. O Investigador pode escolher, a seu critério, abrir uma exceção para opiáceos ou analgésicos se eles fizerem parte da medicação prescrita para tosse ou doença subjacente.
• Uso de glicocorticóides sistêmicos dentro de um ano antes da administração.
• Participantes com as seguintes toxicidades na triagem, conforme definido pela tabela aprimorada de toxicidade para adultos da Divisão de Microbiologia e Doenças Infecciosas (DMID) (novembro de 2007):
• creatinina grau 2 ou superior (>1,5 vezes o limite superior do normal [LSN]);
• nível de depuração de creatinina (CrCl) inferior a 30 mls/min. de acordo com a Fórmula de Cockcroft-Gault;
• hemoglobina grau 4 (<6,5 g/dL);
• plaquetas grau 2 ou superior (abaixo de 50x109 células/L);
• potássio sérico menor que o limite inferior da normalidade laboratorial;
• aspartato aminotransferase (AST) grau 3 ou superior (≥3,0 x LSN) a ser excluído;
• alanina aminotransferase (ALT) grau 3 ou superior (≥3,0 x LSN) a ser excluída;
• fosfatase alcalina (ALP) grau 4 (>8,0 x LSN) para ser excluído, grau 3 (≥3,0 - 8,0 x LSN) deve ser discutido com o Monitor médico do patrocinador;
• bilirrubina total grau 3 ou superior (>2,0 x LSN, ou >1,50 x LSN quando acompanhada de qualquer aumento em outro teste de função hepática) a ser excluída, grau 2 (>1,50 x LSN, ou >1,25 x LSN quando acompanhada de qualquer aumento em outro teste de função hepática) deve ser discutido com o Monitor Médico do patrocinador.