Evaluación de 8 semanas de tratamiento con la combinación de moxifloxacino, PA-824 y pirazinamida en pacientes con tuberculosis pulmonar (TB) sensible a fármacos y multirresistente a fármacos (NC-002)

Criterios de inclusión:

• Proporcione su consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas las pruebas de VIH (si se realizó una prueba de VIH dentro de 1 mes antes del inicio del ensayo, no debe repetirse siempre que se pueda proporcionar la documentación [ELISA y/o Western Blot] ).
• Peso corporal (en ropa ligera y descalzo) entre 40 y 90 kg, inclusive.
• Tuberculosis pulmonar con frotis de esputo positivo (en el laboratorio designado para el ensayo). Para los brazos de tratamiento de TB sensible a los medicamentos, los sujetos deben ser recién diagnosticados y no tratados previamente. Excepción: los participantes pueden ser incluidos en el ensayo si fueron diagnosticados y tratados por TB más de 5 años antes de la selección y pueden proporcionar documentación de cura para ese episodio. Además, los participantes que hayan recibido H previamente de forma profiláctica pueden incluirse siempre que el tratamiento se interrumpa al menos 7 días antes de la aleatorización en este ensayo. El estado de sensibilidad al fármaco se confirmará con pruebas de susceptibilidad a fluoroquinolonas, rifampicina e isoniazida en la selección mediante la prueba rápida de esputo Hain Plus.

Solo para el brazo de tratamiento de TB-MDR: Sujetos con infección MDR con baciloscopía positiva, definida como resistencia confirmada al menos a R y H confirmada en la selección para ingresar a este ensayo. La resistencia a R y H se determinará mediante la prueba de detección rápida (Hain Plus). Si el primer esputo muestra un resultado indeterminado, la prueba debe repetirse con esputo recién recolectado o esputo de la noche a la mañana y se puede usar ese resultado.

Los sujetos con TB-MDR recientemente diagnosticada se definen como a) sujetos con TB-MDR que nunca antes han recibido tratamiento para la TB, o b) sujetos con TB-MDR que han sido tratados previamente con solo un curso de medicamentos de primera línea para la TB ( H, R, E, Z y/o S) y que el tratamiento se interrumpió al menos 7 días antes de la aleatorización en este ensayo. Además, los participantes con TB-MDR que hayan recibido previamente H de forma profiláctica pueden incluirse siempre que el tratamiento se interrumpa al menos 7 días antes de la aleatorización en este ensayo.

• Una radiografía de tórax que a juicio del Investigador sea compatible con TB.
• Esputo positivo (en el laboratorio del centro) en microscopía directa para bacilos acidorresistentes (al menos 1+ en la escala IUATLD/OMS).
• Capacidad para producir un volumen adecuado de esputo según lo estimado a partir de una evaluación puntual (producción estimada de 10 ml o más durante la noche).
• Las mujeres pueden participar si: 1) no están en edad fértil (han tenido una ovariectomía bilateral, ligadura de trompas y/o histerectomía o han sido posmenopáusicas durante al menos 12 meses consecutivos), 2) si están usando métodos anticonceptivos efectivos y están dispuestos a continuar practicando métodos anticonceptivos durante el tratamiento o 3) no son heterosexualmente activos, practican la abstinencia sexual o tienen una pareja vasectomizada (esterilidad confirmada). Por lo tanto, para ser elegibles para este estudio, las mujeres en edad fértil deben: 1) usar un método de doble barrera para prevenir el embarazo (es decir, usar un condón con diafragma o capuchón cervical) o 2) usar anticonceptivos hormonales en combinación con un anticonceptivo de barrera, o 3) usar un dispositivo intrauterino en combinación con un anticonceptivo de barrera. También deben estar dispuestos a continuar con estas medidas anticonceptivas hasta una semana después de la última dosis de la medicación del estudio o una semana después de la interrupción de la medicación del estudio en caso de interrupción prematura. (Nota: la anticoncepción basada en hormonas por sí sola puede no ser confiable cuando se toma IMP; por lo tanto, las participantes femeninas no pueden usar anticonceptivos basados ​​en hormonas solos para prevenir el embarazo).
• Se requiere que los participantes masculinos que tengan relaciones heterosexuales con mujeres en edad fértil usen uno de los siguientes métodos anticonceptivos durante su participación en el ensayo y durante 12 semanas después de su última dosis del medicamento del estudio para prevenir el embarazo:
• un método de doble barrera que puede incluir un condón masculino, un diafragma, un capuchón cervical o un condón femenino; o
• un método de barrera combinado con anticonceptivos a base de hormonas o un dispositivo intrauterino para la pareja femenina.

El uso del método anticonceptivo mencionado anteriormente no se aplica si el participante masculino ha sido vasectomizado o ha tenido una orquidectomía bilateral como mínimo tres meses antes de la selección, o no es heterosexualmente activo, o practica la abstinencia sexual o si la pareja sexual femenina ha tenido una ooforectomía bilateral, ligadura de trompas y/o histerectomía o ha sido posmenopáusica durante al menos 12 meses consecutivos.

Criterio de exclusión:

• Evidencia de enfermedades clínicamente significativas (a juicio del investigador), metabólicas, gastrointestinales, cardiovasculares, musculoesqueléticas, oftalmológicas, pulmonares, neurológicas, psiquiátricas o endocrinas, malignidad u otras anomalías (distintas de la indicación en estudio), incluida la miastenia grave y la malaria.
• Insuficiencia hepática en etapa terminal (clase Child Pugh C).
• Mal estado general en el que no se puede tolerar ningún retraso en el tratamiento a discreción del investigador.
• Evidencia clínicamente significativa de TB extratorácica (p. tuberculosis miliar, tuberculosis abdominal, tuberculosis urogenital, tuberculosis osteoartrítica, meningitis por tuberculosis), a juicio del investigador.
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los IMP del estudio o sustancias relacionadas, incluida una alergia conocida a cualquier antibiótico de fluoroquinolona, ​​antecedentes de tendinopatía asociada con quinolonas o sospecha de hipersensibilidad a cualquier antibiótico de rifamicina.
• Resistencia a fluoroquinolonas (prueba rápida de Hain plus) y/o pirazinamida. Los participantes pueden ser incluidos en el estudio antes de recibir los resultados de la prueba de susceptibilidad para las fluoroquinolonas o la pirazinamida, sin embargo, una vez que estos se reciben después de que un participante haya ingresado al estudio y si los resultados muestran que el participante es resistente a las fluoroquinolonas y/o pirazinamida, tal un participante debe ser eliminado del ensayo. Los participantes de SD no serán reemplazados, pero los participantes de TB-MDR que participen en el subestudio EBA podrían ser reemplazados después de consultar y aprobar por escrito con el patrocinador.
• Abuso de alcohol o drogas conocido (prueba de detección de drogas en orina positiva) o sospechado, actual o con antecedentes en los últimos 2 años, es decir, en la opinión del investigador, suficiente para comprometer la seguridad o la cooperación del participante.
• Para participantes infectados por el VIH:
• tener un recuento de CD4+ <200 células/µL;
• o haber recibido medicación antimicótica intravenosa en los últimos 90 días;
• o con una infección oportunista definitoria de SIDA o neoplasias malignas (excepto tuberculosis pulmonar).
• Haber participado en otro(s) estudio(s) clínico(s) con agente(s) en investigación dentro de las 8 semanas previas al inicio del ensayo.
• Arritmia cardíaca significativa que requiere medicación.
• Participantes con lo siguiente en la selección (por mediciones y lecturas realizadas por ECG central):
• Marcada prolongación del intervalo QT/QTc, p. ej., demostración confirmada del intervalo QTcF (corrección de Fridericia) o QTcB (corrección de Bazett) >450 ms en la selección;
• Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de Pointes, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo;
• Uso de medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc (consulte el criterio de exclusión 21 y la lista de medicamentos no permitidos en el protocolo del estudio);
• Cualquier anormalidad clínicamente significativa, en opinión del investigador, en el ECG.
• Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean concebir un hijo dentro de la semana posterior al cese del tratamiento.
• Hombres que planean concebir un hijo dentro de las doce semanas posteriores al cese del tratamiento.
• Antecedentes y/o presencia (o evidencia) de neuropatía o epilepsia.
• Diabetes Mellitus que requiere insulina.
• Antecedentes de opacidad del cristalino o evidencia de opacidad del cristalino en el examen oftalmológico con lámpara de hendidura.
• Previamente recibió tratamiento con PA-824 como parte de un ensayo clínico.
• Para los brazos de tratamiento de TB-DS: tratamiento con cualquier fármaco activo contra MTB dentro de los 3 meses anteriores a la Visita 1 (p. isoniazida, etambutol, amikacina, clofazimina, cicloserina, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, kanamicina, ácido paraaminosalicílico, rifapentina, pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, fluoroquinolonas, tioamidas, metronidazol). Excepciones señaladas en los Criterios de inclusión.
• Para los sujetos con TB-MDR: previamente tratados por TB-MDR. Definido como haber recibido múltiples cursos de terapia de primera línea o cualquier medicamento antituberculoso de segunda línea, incluido cualquiera de los siguientes antimicobacterianos: cualquier aminoglucósido excepto estreptomicina, cualquier fluoroquinolona, ​​las tioamidas, protionamida o etionamida y cicloserina.
• Cualquier enfermedad o condición en la que esté contraindicado el uso de los medicamentos estándar contra la TB o cualquiera de sus componentes, incluidas, entre otras, las alergias a cualquier medicamento contra la TB, a su componente o al IMP.
• Cualquier enfermedad o condición en la que se utilice cualquiera de los medicamentos enumerados en la sección del protocolo correspondiente a los medicamentos prohibidos.
• Uso de cualquier fármaco dentro de los 30 días anteriores a la dosificación conocida por prolongar el intervalo QTc (incluyendo amiodarona, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida, dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadil, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina). Se pueden hacer excepciones para los participantes que hayan recibido 3 días o menos de uno de estos fármacos o sustancias, si ha habido un período de lavado antes de la administración de IMP equivalente a al menos 5 semividas de ese fármaco o sustancia.
• Uso de cualquier agente terapéutico conocido por alterar la función de cualquier órgano principal (por ejemplo, barbitúricos, opiáceos, fenotiazinas, cimetidina) dentro de los 30 días anteriores a la dosificación. El investigador puede optar, a su discreción, por hacer una excepción con los opiáceos o los analgésicos si formaran parte de la medicación prescrita para la tos o una enfermedad subyacente.
• Uso de glucocorticoides sistémicos dentro del año anterior a la dosificación.
• Participantes con las siguientes toxicidades en la selección según la definición de la tabla de toxicidad para adultos mejorada de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (DMID, por sus siglas en inglés) (noviembre de 2007):
• creatinina de grado 2 o superior (>1,5 veces el límite superior normal [ULN]);
• nivel de aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 30 ml/min. según la fórmula de Cockcroft-Gault;
• hemoglobina grado 4 (<6,5 g/dL);
• plaquetas grado 2 o superior (menos de 50x109 células/L);
• potasio sérico por debajo del límite inferior normal para el laboratorio;
• aspartato aminotransferasa (AST) de grado 3 o superior (≥3,0 x ULN) para ser excluido;
• alanina aminotransferasa (ALT) de grado 3 o superior (≥3,0 x ULN) para ser excluido;
• fosfatasa alcalina (ALP) de grado 4 (>8,0 x ULN) para ser excluida, grado 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) debe discutirse con el patrocinador Medical Monitor;
• bilirrubina total de grado 3 o superior (>2,0 x ULN, o >1,50 x ULN cuando se acompaña de cualquier aumento en otra prueba de función hepática) para ser excluido, grado 2 (>1,50 x ULN, o >1,25 x ULN cuando se acompaña de cualquier aumento en otras pruebas de función hepática) debe discutirse con el Monitor Médico patrocinador.