Evaluering af 8 ugers behandling med kombinationen af ​​moxifloxacin, PA-824 og pyrazinamid hos patienter med lægemiddelfølsom og multiresistent lungetuberkulose (TB) (NC-002)

Inklusionskriterier:

• Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer, herunder HIV-testning (hvis en HIV-test blev udført inden for 1 måned før forsøgets start, bør den ikke gentages, så længe der kan fremlægges dokumentation [ELISA og/eller Western Blot] ).
• Kropsvægt (i let tøj og uden sko) mellem 40 og 90 kg, inklusive.
• Sputum smear-positiv lunge-TB (ved forsøgsudnævnt laboratorium). For lægemiddelfølsomme TB-behandlingsarme bør forsøgspersoner være nydiagnosticeret og tidligere ubehandlet. Undtagelse: Deltagerne kan inkluderes i forsøget, hvis de er blevet diagnosticeret og behandlet for tuberkulose mere end 5 år før screeningen og kan fremlægge dokumentation for helbredelse af den pågældende episode. Derudover kan deltagere, der tidligere har modtaget H profylaktisk, inkluderes, så længe behandlingen er/blev afbrudt mindst 7 dage før randomisering i dette forsøg. Lægemiddelfølsom status skal bekræftes med fluorokinolon-, rifampicin- og isoniazidfølsomhedstest ved screening ved hjælp af Hain Plus hurtig sputumtest.

Kun for MDR-TB-behandlingsarmen: Forsøgspersoner med smear-positiv MDR-infektion, defineret som bekræftet resistens over for mindst både R og H bekræftet ved screening for deltagelse i dette forsøg. Modstanden over for R og H vil blive bestemt ved hjælp af den hurtige screentest (Hain Plus). Hvis det første pletopspyt viser et ubestemmeligt resultat, skal testen gentages på frisk opsamlet pletopspyt eller natten over, og dette resultat kan bruges.

Individer med nydiagnosticeret MDR-TB defineres som a) forsøgspersoner med MDR-TB, som aldrig har været behandlet for TB før, eller b) forsøgspersoner med MDR-TB, som tidligere er blevet behandlet med kun én kur med førstelinje-TB-lægemidler ( H, R, E, Z og/eller S), og denne behandling er/blev afbrudt mindst 7 dage før randomisering i dette forsøg. Derudover kan MDR-TB-deltagere, som tidligere har modtaget H profylaktisk, inkluderes, så længe behandlingen er/blev afbrudt mindst 7 dage før randomisering i dette forsøg.

• Et røntgenbillede af thorax, som efter efterforskerens opfattelse er foreneligt med TB.
• Sputumpositiv (på stedets laboratorium) ved direkte mikroskopi for syrefaste baciller (mindst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen).
• Evne til at producere en tilstrækkelig mængde sputum som estimeret ud fra en pletvurdering (estimeret 10 ml eller mere produktion natten over).
• Kvinder kan deltage, hvis de: 1) ikke er i den fødedygtige alder (har haft en bilateral oophorektomi, tubal ligering og/eller hysterektomi eller har været postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder), 2) hvis de bruger effektive præventionsmetoder og er villige til at fortsætte med at praktisere præventionsmetoder under hele behandlingen eller 3) være ikke-heteroseksuelt aktiv, praktisere seksuel afholdenhed eller have en vasektomiseret partner (bekræftet steril). For at være berettiget til denne undersøgelse bør kvinder i den fødedygtige alder enten: 1) bruge en dobbeltbarrieremetode for at forhindre graviditet (dvs. brug et kondom med enten mellemgulv eller cervikal hætte) eller 2) brug hormonbaserede præventionsmidler i kombination med et barrierepræventionsmiddel, eller 3) brug et intrauterint apparat i kombination med et barrierepræventionsmiddel. De skal også være villige til at fortsætte disse præventionsforanstaltninger indtil en uge efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin eller en uge efter seponering af undersøgelsesmedicin i tilfælde af for tidlig seponering. (Bemærk: Hormonbaseret prævention alene er muligvis ikke pålidelig, når du tager IMP; derfor kan hormonbaserede præventionsmidler alene ikke bruges af kvindelige deltagere til at forhindre graviditet).
• Mandlige deltagere, der har heteroseksuelt samleje med kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge en af ​​følgende præventionsmetoder under deres deltagelse i forsøget og i 12 uger efter deres sidste dosis af undersøgelsesmedicin for at forhindre graviditet:
• en dobbeltbarrieremetode, som kan omfatte et mandligt kondom, mellemgulv, cervikal hætte eller kvindekondom; eller
• en barrieremetode kombineret med hormonbaserede præventionsmidler eller et intrauterint apparat til den kvindelige partner.

Brugen af ​​ovennævnte præventionsmetode gælder ikke, hvis den mandlige deltager er blevet vasektomieret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screeningen, eller ikke er heteroseksuelt aktiv, eller praktiserer seksuel afholdenhed, eller hvis den kvindelige seksualpartner har haft en bilateral oophorektomi, tubal ligering og/eller hysterektomi eller har været postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Beviser for klinisk signifikante (som vurderet af investigator), metaboliske, gastrointestinale, kardiovaskulære, muskuloskeletale, oftalmologiske, pulmonale, neurologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller andre abnormiteter (ud over den indikation, der undersøges), inklusive myasthenia gravis og malaria.
• Slutstadiet leversvigt (klasse Child Pugh C).
• Dårlig almentilstand, hvor enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres efter investigatorens skøn.
• Klinisk signifikant evidens for ekstrathorakal TB (f. miliær TB, abdominal TB, urogenital TB, slidgigt TB, TB meningitis), som vurderet af investigator.
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsens IMP eller beslægtede stoffer, herunder en kendt allergi over for ethvert fluoroquinolon-antibiotikum, anamnese med tendinopati forbundet med quinoloner eller formodet overfølsomhed over for rifamycin-antibiotika.
• Resistens over for fluorquinoloner (Hain plus hurtigtest) og/eller pyrazinamid. Deltagerne kan inkluderes i undersøgelsen forud for modtagelse af følsomhedstestresultaterne for fluorquinoloner eller pyrazinamid, men når disse er modtaget efter at en deltager er gået ind i undersøgelsen, og hvis resultaterne viser, at deltageren er resistent over for fluorquinoloner og/eller pyrazinamid, f. en deltager skal fjernes fra forsøget. DS-deltagere vil ikke blive erstattet, men MDR-TB-deltagere, der deltager i EBA-delstudiet, kan udskiftes efter konsultation og skriftlig godkendelse med sponsor.
• Kendt (positiv urinmedicinsk screening) eller mistanke om, aktuel eller historie inden for de seneste 2 år, alkohol- eller stofmisbrug, det vil sige, efter investigatorens mening, tilstrækkeligt til at kompromittere deltagerens sikkerhed eller samarbejde.
• For HIV-smittede deltagere:
• med et CD4+-tal <200 celler/µL;
• eller have modtaget intravenøs svampedræbende medicin inden for de sidste 90 dage;
• eller med en AIDS-definerende opportunistisk infektion eller maligniteter (undtagen lunge-TB).
• At have deltaget i andre kliniske undersøgelser med forsøgsmiddel/er inden for 8 uger før forsøgets start.
• Betydelig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Deltagere med følgende ved screening (pr. målinger og aflæsning udført ved centralt EKG):
• Markant forlængelse af QT/QTc-intervallet, f.eks. bekræftet påvisning af QTcF (Fridericia-korrektion) eller QTcB (Bazett-korrektion)-interval >450 ms ved screening;
• Anamnese med yderligere risikofaktorer for Torsade de Pointes, f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom;
• Brug af samtidig medicin, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet (se eksklusionskriterium 21 samt liste over ikke-tilladt medicin i undersøgelsesprotokollen);
• Enhver klinisk signifikant EKG-abnormitet efter investigatorens mening.
• Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide inden for en uge efter behandlingens ophør.
• Mænd, der planlægger at undfange et barn inden for tolv uger efter behandlingens ophør.
• Anamnese og/eller tilstedeværelse (eller bevis) for neuropati eller epilepsi.
• Diabetes mellitus kræver insulin.
• Anamnese med linseopacitet eller tegn på linseopacitet ved spaltelampe oftalmologisk undersøgelse.
• Har tidligere modtaget behandling med PA-824 som en del af et klinisk forsøg.
• For DS-TB-behandlingsarme: behandling med ethvert lægemiddel, der er aktivt mod MTB inden for de 3 måneder forud for besøg 1 (f.eks. isoniazid, ethambutol, amikacin, clofazimin, cycloserin, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, para-aminosalicylsyre, rifapentin, pyrazinamid, thioacetazon, capreomycin, fluoroquinoloner, thioamider, metronidazol). Undtagelser noteret i Inklusionskriterier.
• For MDR-TB-emner: tidligere behandlet for MDR-TB. Defineret som at have modtaget flere forløb med førstelinjebehandling eller ethvert andenlinjet TB-lægemiddel, inklusive et hvilket som helst af følgende anti-mykobakterier: ethvert aminoglykosid undtagen streptomycin, enhver fluorquinolon, thioamiderne, prothionamid eller ethionamid og cycloserin.
• Enhver sygdom eller tilstand, hvor brugen af ​​standard TB-lægemidler eller nogen af ​​deres komponenter er kontraindiceret, herunder, men ikke begrænset til, allergi over for et TB-lægemiddel, deres komponent eller IMP.
• Enhver sygdom eller tilstand, hvor et af de lægemidler, der er anført i protokollens afsnit, der vedrører forbudte medicin, anvendes.
• Anvendelse af ethvert lægemiddel inden for 30 dage før dosering, der vides at forlænge QTc-intervallet (inklusive amiodaron, bepridil, chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, clarithromycin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, erythromycin, halofantrin, metolantrin, ibut haloperide, lemon, ibuthalogenid, lemethor, pentamidin, pimozid, procainamid, quinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin). Der kan gøres undtagelser for deltagere, der har modtaget 3 dage eller mindre af et af disse lægemidler eller stoffer, hvis der har været en udvaskningsperiode før administration af IMP svarende til mindst 5 halveringstider af det pågældende lægemiddel eller stof.
• Brug af terapeutiske midler, der vides at ændre enhver større organfunktion (f.eks. barbiturater, opiater, phenothiaziner, cimetidin) inden for 30 dage før dosering. Investigator kan efter eget skøn vælge at gøre en undtagelse for opiater eller smertestillende medicin, hvis de var en del af ordineret medicin mod hoste eller underliggende sygdom.
• Anvendelse af systemiske glukokortikoider inden for et år før dosering.
• Deltagere med følgende toksiciteter ved screening som defineret af den udvidede afdeling for mikrobiologi og infektionssygdomme (DMID) toksicitetstabel for voksne (november 2007):
• kreatinin grad 2 eller højere (>1,5 gange øvre grænse for normal [ULN]);
• kreatininclearance (CrCl) niveau mindre end 30 ml/min. ifølge Cockcroft-Gault Formel;
• hæmoglobin grad 4 (<6,5 g/dL);
• blodplader grad 2 eller højere (under 50x109 celler/L);
• serumkalium mindre end den nedre normalgrænse for laboratoriet;
• aspartataminotransferase (AST) grad 3 eller højere (≥3,0 x ULN) skal udelukkes;
• alaninaminotransferase (ALT) grad 3 eller højere (≥3,0 x ULN) skal udelukkes;
• alkalisk fosfatase (ALP) grad 4 (>8,0 x ULN) skal udelukkes, grad 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) skal diskuteres med sponsor Medical Monitor;
• total bilirubin grad 3 eller højere (>2,0 x ULN, eller >1,50 x ULN, når det ledsages af enhver stigning i andre leverfunktionsprøver), skal udelukkes, grad 2 (>1,50 x ULN, eller >1,25 x ULN, når det ledsages af enhver stigning i anden leverfunktionstest) skal drøftes med sponsoren Medical Monitor.