Bewertung einer 8-wöchigen Behandlung mit der Kombination von Moxifloxacin, PA-824 und Pyrazinamid bei Patienten mit arzneimittelempfindlicher und mehrfach arzneimittelresistenter Lungentuberkulose (TB) (NC-002)

Einschlusskriterien:

• Geben Sie vor allen studienbezogenen Verfahren, einschließlich HIV-Tests, eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung ab (wenn ein HIV-Test innerhalb von 1 Monat vor Studienbeginn durchgeführt wurde, sollte er nicht wiederholt werden, solange die Dokumentation vorgelegt werden kann [ELISA und/oder Western Blot] ).
• Körpergewicht (in leichter Kleidung und ohne Schuhe) zwischen 40 und 90 kg, inklusive.
• Sputumabstrich-positive pulmonale Tuberkulose (bei der Studie benanntes Labor). In den Behandlungsarmen mit arzneimittelempfindlicher TB sollten die Probanden neu diagnostiziert und zuvor unbehandelt sein. Ausnahme: Teilnehmer können in die Studie aufgenommen werden, wenn bei ihnen TB länger als 5 Jahre vor dem Screening diagnostiziert und behandelt wurde und sie eine Heilung für diese Episode nachweisen können. Darüber hinaus können Teilnehmer, die zuvor H prophylaktisch erhalten haben, eingeschlossen werden, solange diese Behandlung mindestens 7 Tage vor der Randomisierung in diese Studie abgebrochen wird/wurde. Der arzneimittelsensitive Status muss mit Fluorchinolon-, Rifampicin- und Isoniazid-Empfindlichkeitstests beim Screening unter Verwendung des Hain Plus Sputum-Schnelltests bestätigt werden.

Nur für den MDR-TB-Behandlungsarm: Probanden mit schmierpositiver MDR-Infektion, definiert als bestätigte Resistenz gegen mindestens sowohl R als auch H, bestätigt beim Screening für die Aufnahme in diese Studie. Die R- und H-Resistenz wird mit dem Screen-Schnelltest (Hain Plus) bestimmt. Wenn das erste Spot-Sputum ein unbestimmtes Ergebnis zeigt, muss der Test mit frisch gesammeltem Spot-Sputum oder Übernacht-Sputum wiederholt werden, und dieses Ergebnis kann verwendet werden.

Patienten mit neu diagnostizierter MDR-TB sind definiert als a) Patienten mit MDR-TB, die noch nie zuvor wegen TB behandelt wurden, oder b) Patienten mit MDR-TB, die zuvor nur mit einem Kurs von Erstlinien-TB-Medikamenten behandelt wurden ( H, R, E, Z und/oder S) und dass die Behandlung mindestens 7 Tage vor der Randomisierung in diese Studie abgebrochen wird/wurde. Darüber hinaus können MDR-TB-Teilnehmer, die zuvor H prophylaktisch erhalten haben, eingeschlossen werden, solange diese Behandlung mindestens 7 Tage vor der Randomisierung in diese Studie abgesetzt wird/wurde.

• Ein Röntgenbild des Brustkorbs, das nach Ansicht des Ermittlers mit TB kompatibel ist.
• Sputum-positiv (im Labor vor Ort) bei direkter Mikroskopie für säurefeste Bazillen (mindestens 1+ auf der IUATLD/WHO-Skala).
• Fähigkeit, ein angemessenes Sputumvolumen zu produzieren, wie anhand einer Punktbewertung geschätzt (geschätzte 10 ml oder mehr Produktion über Nacht).
• Frauen können teilnehmen, wenn sie: 1) nicht gebärfähig sind (eine bilaterale Ovarektomie, Tubenligatur und/oder Hysterektomie hatten oder für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal waren), 2) wenn sie wirksame Verhütungsmethoden anwenden und bereit sind, während der Behandlung weiterhin Verhütungsmethoden zu praktizieren oder 3) nicht heterosexuell aktiv zu sein, sexuelle Abstinenz zu praktizieren oder einen vasektomierten Partner zu haben (bestätigte Sterilität). Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Frauen im gebärfähigen Alter daher entweder: 1) eine doppelte Barrieremethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (d. h. ein Kondom mit Diaphragma oder Portiokappe verwenden) oder 2) hormonelle Kontrazeptiva in Kombination mit einem Barriere-Kontrazeptivum verwenden oder 3) ein Intrauterinpessar in Kombination mit einem Barriere-Kontrazeptivum verwenden. Sie müssen auch bereit sein, diese Verhütungsmaßnahmen bis eine Woche nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder eine Woche nach Absetzen der Studienmedikation im Falle eines vorzeitigen Absetzens fortzusetzen. (Anmerkung: Eine hormonbasierte Verhütung allein ist bei der Einnahme von IMP möglicherweise nicht zuverlässig; daher können hormonbasierte Verhütungsmittel allein von weiblichen Teilnehmern nicht verwendet werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern).
• Männliche Teilnehmer, die heterosexuellen Verkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben, müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 12 Wochen nach ihrer letzten Dosis der Studienmedikation eine der folgenden Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern:
• eine Methode mit doppelter Barriere, die ein Kondom für Männer, ein Diaphragma, eine Gebärmutterhalskappe oder ein Kondom für die Frau umfassen kann; oder
• eine Barrieremethode in Kombination mit hormonbasierten Verhütungsmitteln oder einem Intrauterinpessar für die Partnerin.

Die Anwendung der oben genannten Verhütungsmethode gilt nicht, wenn der männliche Teilnehmer sterilisiert wurde oder mindestens drei Monate vor dem Screening eine bilaterale Orchidektomie hatte oder nicht heterosexuell aktiv ist oder sexuelle Abstinenz praktiziert oder wenn die weibliche Sexualpartnerin hatte eine bilaterale Ovarektomie, Tubenligatur und/oder Hysterektomie oder mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal war.

Ausschlusskriterien:

• Hinweise auf klinisch signifikante (wie vom Prüfarzt beurteilte), metabolische, gastrointestinale, kardiovaskuläre, muskuloskelettale, ophthalmologische, pulmonale, neurologische, psychiatrische oder endokrine Erkrankungen, Malignität oder andere Anomalien (außer der untersuchten Indikation), einschließlich Myasthenia gravis und Malaria.
• Leberversagen im Endstadium (Klasse Child Pugh C).
• Schlechter Allgemeinzustand, bei dem eine Verzögerung der Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes nicht toleriert werden kann.
• Klinisch signifikanter Hinweis auf extrathorakale TB (z. miliäre TB, abdominale TB, urogenitale TB, osteoarthritische TB, TB-Meningitis), wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studien-IMP oder verwandte Substanzen, einschließlich einer bekannten Allergie gegen Fluorchinolon-Antibiotika, Vorgeschichte einer Tendinopathie im Zusammenhang mit Chinolonen oder Verdacht auf Überempfindlichkeit gegen Rifamycin-Antibiotika.
• Resistenz gegenüber Fluorchinolonen (Hain plus Schnelltest) und/oder Pyrazinamid. Teilnehmer können in die Studie aufgenommen werden, bevor sie die Ergebnisse der Empfindlichkeitstests für Fluorchinolone oder Pyrazinamid erhalten haben, jedoch sobald diese erhalten werden, nachdem ein Teilnehmer in die Studie aufgenommen wurde und wenn die Ergebnisse zeigen, dass der Teilnehmer gegenüber Fluorchinolonen und/oder Pyrazinamid resistent ist, wie z ein Teilnehmer sollte aus der Studie entfernt werden. DS-Teilnehmer werden nicht ersetzt, aber MDR-TB-Teilnehmer, die an der EBA-Teilstudie teilnehmen, könnten nach Rücksprache und schriftlicher Genehmigung mit dem Sponsor ersetzt werden.
• Bekannter (positiver Urin-Drogentest) oder vermuteter, aktueller oder in den letzten 2 Jahren aufgetretener Alkohol- oder Drogenmissbrauch, der nach Ansicht des Ermittlers ausreicht, um die Sicherheit oder Zusammenarbeit des Teilnehmers zu gefährden.
• Für HIV-infizierte Teilnehmer:
• mit einer CD4+-Zahl <200 Zellen/µl;
• oder innerhalb der letzten 90 Tage intravenöse Antimykotika erhalten haben;
• oder mit einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion oder bösartigen Erkrankungen (außer Lungentuberkulose).
• Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Prüfsubstanzen innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn.
• Signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
• Teilnehmer mit Folgendem beim Screening (gemäß Messungen und Ablesung durch zentrales EKG):
• Deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls, z. B. bestätigter Nachweis eines QTcF- (Fridericia-Korrektur) oder QTcB- (Bazett-Korrektur) Intervalls > 450 ms beim Screening;
• Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes, z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms;
• Einnahme von Begleitmedikationen, die bekanntermaßen das QT/QTc-Intervall verlängern (siehe Ausschlusskriterium 21 sowie Liste der nicht zugelassenen Medikationen im Studienprotokoll);
• Jede klinisch signifikante, nach Meinung des Prüfarztes, EKG-Anormalität.
• Frauen, die innerhalb einer Woche nach Beendigung der Behandlung schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, ein Kind zu zeugen.
• Männer, die planen, innerhalb von zwölf Wochen nach Beendigung der Behandlung ein Kind zu zeugen.
• Anamnese und/oder Vorhandensein (oder Nachweis) von Neuropathie oder Epilepsie.
• Insulinpflichtiger Diabetes mellitus.
• Vorgeschichte von Linsentrübung oder Anzeichen von Linsentrübung bei einer ophthalmologischen Spaltlampenuntersuchung.
• Wurde zuvor im Rahmen einer klinischen Studie mit PA-824 behandelt.
• Für die DS-TB-Behandlungsarme: Behandlung mit einem beliebigen MTB-wirksamen Medikament innerhalb der 3 Monate vor Besuch 1 (z. Isoniazid, Ethambutol, Amikacin, Clofazimin, Cycloserin, Rifabutin, Rifampicin, Streptomycin, Kanamycin, Para-Aminosalicylsäure, Rifapentin, Pyrazinamid, Thioacetazon, Capreomycin, Fluorchinolone, Thioamide, Metronidazol). Ausnahmen in den Einschlusskriterien angegeben.
• Für die MDR-TB-Patienten: zuvor wegen MDR-TB behandelt. Definiert als Erhalt mehrerer Zyklen einer Erstlinientherapie oder eines Zweitlinien-TB-Medikaments, einschließlich eines der folgenden Antimykobakterien: alle Aminoglykoside außer Streptomycin, alle Fluorchinolone, die Thioamide, Prothionamid oder Ethionamid und Cycloserin.
• Alle Krankheiten oder Zustände, bei denen die Verwendung der Standard-TB-Medikamente oder einer ihrer Komponenten kontraindiziert ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Allergien gegen TB-Medikamente, ihre Komponenten oder gegen das IMP.
• Alle Krankheiten oder Zustände, bei denen eines der im Abschnitt des Protokolls zu verbotenen Medikamenten aufgeführten Arzneimittel verwendet wird.
• Verwendung von Arzneimitteln innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (einschließlich Amiodaron, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Clarithromycin, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Levomethadyl, Mesoridazin, Methadon, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Chinidin, Sotalol, Sparfloxacin, Thioridazin). Ausnahmen können für Teilnehmer gemacht werden, die 3 Tage oder weniger eines dieser Medikamente oder Substanzen erhalten haben, wenn es vor der Verabreichung von IMP eine Auswaschphase gegeben hat, die mindestens 5 Halbwertszeiten dieses Medikaments oder dieser Substanz entspricht.
• Anwendung von Therapeutika, von denen bekannt ist, dass sie wichtige Organfunktionen verändern (z. B. Barbiturate, Opiate, Phenothiazine, Cimetidin) innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme. Der Prüfarzt kann nach eigenem Ermessen entscheiden, eine Ausnahme für Opiate oder Schmerzmittel zu machen, wenn diese Teil verschriebener Medikamente gegen Husten oder Grunderkrankungen waren.
• Anwendung von systemischen Glukokortikoiden innerhalb eines Jahres vor der Verabreichung.
• Teilnehmer mit den folgenden Toxizitäten beim Screening gemäß der erweiterten Toxizitätstabelle der Division of Microbiology and Infectious Disease (DMID) für Erwachsene (November 2007):
• Kreatiningrad 2 oder höher (>1,5-fache Obergrenze des Normalwertes [ULN]);
• Kreatinin-Clearance (CrCl) unter 30 ml/min. nach der Cockcroft-Gault-Formel;
• Hämoglobin Grad 4 (<6,5 g/dl);
• Blutplättchen Grad 2 oder höher (unter 50 x 109 Zellen/l);
• Serumkalium niedriger als die untere Normgrenze für das Labor;
• Aspartataminotransferase (AST) Grad 3 oder höher (≥3,0 x ULN) ist auszuschließen;
• Alaninaminotransferase (ALT) Grad 3 oder höher (≥3,0 x ULN) ist auszuschließen;
• alkalische Phosphatase (ALP) Grad 4 (>8,0 x ULN) ist auszuschließen, Grad 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) muss mit dem Sponsor Medical Monitor besprochen werden;
• Gesamtbilirubin Grad 3 oder höher (> 2,0 x ULN oder > 1,50 x ULN bei gleichzeitiger Erhöhung anderer Leberfunktionstests), Grad 2 (> 1,50 x ULN oder > 1,25 x ULN bei gleichzeitiger Erhöhung). bei anderen Leberfunktionstests) müssen mit dem Sponsor Medical Monitor besprochen werden.