Racemický ketamin versus S-ketamin s arteriálním spinovým značením (ASL)-MRI u zdravých dobrovolníků

V této randomizované, dvojitě zaslepené, zkřížené studii iniciované zkoušejícím budou dospělí zdraví dobrovolníci randomizováni tak, aby dostali 0,3 mg kg S-ketaminu (Ketanest) ve formě 60sekundové iv bolusové injekce při dvou různých příležitostech s alespoň sedmidenním intervalem. ® 5,0 mg/ml, Pfizer, USA) nebo 0,6 mg/kg racemického ketaminu (Ketalar® 10 mg/ml, Pfizer, USA) dodávaného nemocniční lékárnou.

Dobrovolníkům budou postupně přidělena konkrétní čísla zařazení a budou randomizováni podle plánu s odpovídajícími randomizačními kódy, které předem připravilo Výzkumné a vývojové centrum regionu Skåne, Univerzitní nemocnice Skåne, Lund, Švédsko. Před každým vyšetřením sestra, která se dále neúčastní studie, otevře v samostatné místnosti zalepenou obálku označenou odpovídajícím zařazovacím číslem. Sestra připravila studovaný lék podle randomizačního kódu do 20ml injekční stříkačky na základě dávkovacího schématu založeného na tělesné hmotnosti a naředila studovaný lék fyziologickým roztokem na celkový objem 20 ml. Připravená stříkačka označená inkluzním číslem, datem a podpisem bude předána zkoušejícímu.

Po počáteční 10minutové periodě dynamických základních měření bude studované léčivo injikováno manuálně zkoušejícím. Měření ASL bude prováděno během 45minutového studijního období počínaje injekcí studovaného léku a dobrovolník bude přiveden do přípravny na alespoň 60 minut dalšího dohledu, dokud nebudou splněna klinická rutinní kritéria pro pooperační propuštění.

Po fyzickém vyšetření a individuálním písemném informovaném souhlasu bude zahrnuto čtrnáct zdravých dospělých dobrovolníků (fyzický stav Americké společnosti anesteziologů 1). Ženy budou muset v průběhu studia používat účinné antikoncepční metody. Dobrovolníci se budou muset zdržet kofeinu, nikotinu, alkoholu a léků po dobu 72 hodin a postit se šest hodin, ale budou smět pít vodu až dvě hodiny před každým vyšetřením ASL-MRI.

Každému dobrovolníkovi budou nabídnuty špunty do uší, během skenování bude požádán, aby si odpočinul se zavřenýma očima a po celou dobu studie byl ponechán nerušený. Kyslík 2 l/min bude dodáván nosní kanylou.

Ruční žíla bude kanylována 20 G (1,1 mm) 45 mm teflonovým katétrem pro injekci studovaného léčiva a vyvážený roztok glukózy bude podáván infuzí rychlostí 1,0 ml/kg/h iv. Radiální tepna bude kanylována na úrovni zápěstí teflonovým katetrem 20 G 45 mm po lokální infiltraci 2–3 ml lidokainu. Každý dobrovolník bude připojen k monitorovacímu zařízení N-MRI2-01 zaznamenávajícímu EKG, invazivní krevní tlak, SpO2, ETCO2 a dechovou frekvenci.

Monitorovaná data budou po celou dobu studie vzorkována každou minutu, uložena na PC kartu a analyzována pomocí softwarového balíčku Datex-Ohmeda S/5Collect verze 4.0™.

Arteriální krev pro analýzu krevních plynů byla získána na začátku a 1, 5, 10 a 15 minut po injekci studovaného léčiva. Analýzy byly provedeny na zařízení Radiometer ABL800 FLEX. Data ASL budou získávána pomocí 3 Tesla MRI jednotky. Bude použita trojrozměrná (3D) pulzní sekvence GRASE (2) s použitím schématu značení a saturace založené na FAIR (3) a Q2TIPS (4).

Lékem vyvolané změny v regionální perfuzi budou monitorovány v průběhu času za použití doby jedné inverze (TI) 2000 ms a opakování 115krát a doby opakování (TR) 3000 ms. Pro vícenásobné TI bylo získáno deset časových bodů s počátečním bodem TI = 300 ms a přírůstkem 300 ms mezi časovými body, celková doba přítoku byla 1400 ms a TR byla nastavena na 3700 ms.

Datové sady budou předzpracovány pomocí nástrojů pro nové uspořádání softwarového balíku Statistical Parameters Mapping verze 8.0 (SPM8) (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, Londýn, Velká Británie; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) a spuštěn v softwarovém balíku Matlab 7.11. Označené a kontrolní obrázky budou po párech odečteny, aby se vytvořily CBF vážené ASL obrázky z přerovnaných kontrolních/značkových obrázků, a tyto rozdílové mapy byly odšumovány pomocí zavedené metody filtrování vlnkové domény (5) a interního softwarový program napsaný v IDL 7.1 (ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO, USA). Hodnoty CBF (v ml/100g/min) budou vypočítány pomocí obecného kinetického modelu (6) podle Buxtonovy rovnice Hodnoty CBF budou stanoveny nakreslením různých čísel symetrických oblastí zájmu (ROI) na bilaterálně tak, aby byly vyznačeny šedé hmoty frontálních laloků, parietálních laloků, temporálních laloků, okcipitálních laloků, insulární kůry, předního cingula, zadního cingula, thalamu, nucleus caudatus a putamenu. Globální hodnoty CBF budou stanoveny nakreslením velké ROI pro obrys celé mozkové tkáně v lebce.