Racemisches Ketamin versus S-Ketamin mit Arterial Spin Labeling (ASL)-MRT bei gesunden Freiwilligen

In dieser vom Prüfarzt initiierten, randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie werden erwachsene gesunde Freiwillige randomisiert, um als 60-sekündige iv-Bolusinjektionen bei zwei verschiedenen Gelegenheiten mit einem Abstand von mindestens sieben Tagen 0,3 mg/kg S-Ketamin (Ketanest ® 5,0 mg/ml, Pfizer, USA) oder 0,6 mg/kg racemisches Ketamin (Ketalar® 10 mg/ml, Pfizer, USA) aus der Krankenhausapotheke.

Die Freiwilligen erhalten nacheinander bestimmte Einschlussnummern und werden nach einem Zeitplan mit entsprechenden Randomisierungscodes randomisiert, der im Voraus vom Forschungs- und Entwicklungszentrum der Region Skåne, Universitätskrankenhaus Skåne, Lund, Schweden, erstellt wurde. Vor jeder Untersuchung wird ein versiegelter Umschlag, gekennzeichnet mit der entsprechenden Einschlussnummer, in einem separaten Raum von einer nicht weiter an der Studie teilnehmenden Pflegekraft geöffnet. Die Krankenschwester bereitete das Studienmedikament gemäß dem Randomisierungscode in einer 20-ml-Spritze basierend auf einem körpergewichtsbasierten Dosierungsplan zu und verdünnte das Studienmedikament mit Kochsalzlösung auf ein Gesamtvolumen von 20 ml. Die vorbereitete Spritze, gekennzeichnet mit Einschlussnummer, Datum und Unterschrift, wird dem Untersucher ausgehändigt.

Nach einer anfänglichen 10-minütigen Phase dynamischer Grundlinienmessungen wird das Studienmedikament vom Prüfarzt manuell injiziert. ASL-Messungen werden über einen 45-minütigen Studienzeitraum ab der Injektion des Studienmedikaments durchgeführt, und der Freiwillige wird für mindestens 60 Minuten zur weiteren Überwachung in den Vorbereitungsraum gebracht, bis die klinischen Routinekriterien für die postoperative Entlassung erfüllt sind.

Vierzehn gesunde (American Society of Anaesthesiologists physischer Status 1) erwachsene Freiwillige werden nach körperlichen Untersuchungen und individueller schriftlicher Einverständniserklärung aufgenommen. Weibliche Probanden müssen während des Studienzeitraums wirksame Anti-Empfängnis-Methoden anwenden. Die Freiwilligen müssen 72 Stunden lang auf Koffein, Nikotin, Alkohol und Medikamente verzichten und sechs Stunden lang fasten, dürfen aber bis zwei Stunden vor jeder ASL-MRT-Untersuchung Wasser trinken.

Jedem Freiwilligen werden Ohrstöpsel angeboten, er wird gebeten, sich während des Scanvorgangs mit geschlossenen Augen auszuruhen, und wird während des gesamten Studienzeitraums ungestört gelassen. Sauerstoff 2 l/min wird über eine Nasenkanüle zugeführt.

Eine Handvene wird mit einem 20 G (1,1 mm) 45 mm Teflonkatheter zur Injektion des Studienmedikaments kanüliert, und eine ausgewogene Glukoselösung wird mit einer Rate von 1,0 ml/kg/h iv infundiert. Die Radialarterie wird auf Höhe des Handgelenks mit einem 20 G 45 mm Teflonkatheter nach lokaler Infiltration mit 2-3 ml Lidocain kanüliert. Jeder Freiwillige wird an ein N-MRI2-01-Überwachungsgerät angeschlossen, das EKG, invasiven Blutdruck, SpO2, ETCO2 und Atemfrequenz aufzeichnet.

Die überwachten Daten werden während des gesamten Studienzeitraums minütlich erfasst, auf einer PC-Karte gespeichert und mit dem Softwarepaket Datex-Ohmeda S/5Collect Version 4.0™ analysiert.

Arterielles Blut für die Blutgasanalyse wurde zu Studienbeginn und 1, 5, 10 und 15 min nach der Injektion des Studienmedikaments entnommen. Die Analysen wurden auf einem Radiometer ABL800 FLEX-Gerät durchgeführt. Die ASL-Daten werden mit einem 3-Tesla-MRT-Gerät erfasst. Es wird eine dreidimensionale (3D) GRASE-Pulssequenz verwendet (2), wobei ein Markierungs- und Sättigungsplan verwendet wird, der auf FAIR (3) und Q2TIPS (4) basiert.

Arzneimittelinduzierte Veränderungen der regionalen Durchblutung werden im Laufe der Zeit mit einer einzelnen Inversionszeit (TI) von 2000 ms und 115 Wiederholungen und einer Wiederholungszeit (TR) von 3000 ms überwacht. Für mehrere TI wurden zehn Zeitpunkte mit einem Startpunkt bei TI = 300 ms und einem Inkrement von 300 ms zwischen den Zeitpunkten erfasst, die Gesamteinlaufzeit betrug 1400 ms und der TR wurde auf 3700 ms eingestellt.

Die Datensätze werden unter Verwendung von Neuausrichtungswerkzeugen des Softwarepakets Statistical Parameters Mapping Version 8.0 (SPM8) (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, London, UK; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) und vorverarbeitet ausgeführt im Softwarepaket Matlab 7.11. Die beschrifteten und Kontrollbilder werden paarweise subtrahiert, um CBF-gewichtete ASL-Bilder aus neu ausgerichteten Kontroll-/Tag-Bildern zu erzeugen, und diese Differenzkarten wurden unter Verwendung einer etablierten Wavelet-Domain-Filtermethode (5) und einer internen Methode entrauscht Softwareprogramm geschrieben in IDL 7.1 (ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO, USA). CBF-Werte (in ml/100 g/min) werden unter Verwendung eines allgemeinen kinetischen Modells (6) gemäß der Buxton-Gleichung berechnet. CBF-Werte werden bestimmt, indem unterschiedliche Zahlen von symmetrischen zerebralen interessierenden Regionen (ROI) bilateral gezeichnet werden, um das Grau zu umranden Materie der Frontallappen, Parietallappen, Temporallappen, Okzipitallappen, Inselrinde, vorderes Cingulum, hinteres Cingulum, Thalamus, Nucleus caudatus und Putamen. Globale CBF-Werte werden bestimmt, indem ein großer ROI gezeichnet wird, um das gesamte Gehirngewebe innerhalb des Schädels zu umreißen.