Imunogenicita inaktivovaných a živých vakcín proti dětské obrně

Globální iniciativa pro vymýcení dětské obrny (GPEI)

V roce 1988 přijalo Světové zdravotnické shromáždění rezoluci o vymýcení dětské obrny do roku 2000. Tím byla zahájena Globální iniciativa pro vymýcení dětské obrny (GPEI), v jejímž čele stojí Světová zdravotnická organizace (WHO), Rotary International, Americká centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) a Dětský fond OSN (UNICEF). Hlavní strategie k dosažení eradikace dětské obrny zahrnovaly: 1) poskytnutí 3-4 dávek tOPV malým kojencům prostřednictvím rutinních imunizačních programů; 2) poskytování dalších dávek všem dětem mladším 5 let prostřednictvím očkovacích kampaní (doplňkové imunizační aktivity nebo SIA); 3) sledování všech případů akutní ochablé paralýzy u dětí mladších 15 let; a 4) imunizační kampaně po zjištění cirkulace polioviru.

OPV byla vakcínou volby pro eradikaci dětské obrny kvůli své nízké ceně, snadnému podávání, schopnosti navodit střevní imunitu a komunitnímu šíření, aby napomohla navození imunity.

Omezení trivalentní orální vakcíny proti obrně (tOPV)

tOPV je směsí všech tří typů poliovirů a mezi kmeny dochází během střevní replikace k interferenci. Typ 2 zasahuje zejména do vychytávání typů 1 a 3. tOPV má vyšší míru sérokonverze v průmyslových zemích než v rozvojových zemích. Studie provedená v Brazílii a Gambii uvádí míru sérokonverze tOPV 85 % pro typ 1, 94 % pro typ 2 a 68 % pro typ 3 se třemi dávkami tOPV. Ve srovnání s monovalentními OPV má trivalentní OPV nižší míru sérokonverze. Aby se vyřešily obavy z nižší účinnosti tOPV u typu 1 a typu 3 ve srovnání s monovalentními vakcínami, byly v rámci iniciativy pro eradikaci dětské obrny znovu zavedeny monovalentní vakcíny. Monovalentní OPV jsou více imunogenní než tOPV. V Indii byla ve srovnání se dvěma dávkami tOPV podanými při narození a po 30 dnech typově specifická sérokonverze významně vyšší u dvou dávek mOPV1 (90 % vs. 63 %) a mOPV3 (84 % vs. 52 %). V Jižní Africe ve srovnání s jednou dávkou tOPV podanou při narození byla typově specifická sérokonverze významně vyšší u jedné dávky mOPV1 (73 % vs. 39 %) a mOPV3 (58 % vs. 21 %).

Zatímco vyšší imunogenicita monovalentních vakcín ve srovnání s trivalentní vakcínou je vysoce žádoucí zejména v přítomnosti propuknutí polioviru způsobeného jedním antigenním typem, monovalentní vakcíny zvyšují komplikace při výběru vakcín. Divoký poliovirus typu 2 byl vymýcen v roce 1999 a v současné době celosvětově cirkuluje divoký poliovirus typu 1 a 3. Slabá rutinní imunizace se špatným pokrytím imunizací povede k výpadkům imunity proti všem třem typům polioviru. V případě propuknutí polioviru typu 1 v zemi se slabou rutinní imunizací přispěje použití monovalentní vakcíny proti polioviru typu 1 ke snížení mezery v imunitě proti polioviru typu 1, ale to by nevyřešilo stávající mezeru v imunitě proti polioviru typu 3 a naopak. Navíc v přítomnosti vzplanutí polioviru typu 1 a typu 3 se výběr vakcíny dále komplikuje. K řešení těchto obav byl v roce 2010 do programu eradikace dětské obrny zaveden bivalentní OPV (bOPV), směs typu 1 a typu 3. Jediná publikovaná klinická studie o bOPV uváděla, že dvě dávky bOPV podané při narození a 30 dní později byly srovnatelné v imunogenicitě se dvěma dávkami mOPV1 a mOPV3 a významně lepší než dvě dávky tOPV.

Orální vakcíny proti polioviru jsou živé oslabené virové vakcíny a vakcinační virus v OPV může mutovat a získat neurovirulenci způsobující paralýzu buď v důsledku paralytické obrny související s vakcínou (VAPP) nebo v důsledku cirkulujících vakcín odvozených poliovirů (cVDPV), ve kterých je oslabený vakcinační virus nejenže získává schopnost způsobit paralýzu, ale může také cirkulovat podobně jako divoký poliovirus (WPV). Schopnost vakcinačního viru získat neurovirulenci a způsobit paralytickou poliomyelitidu je neslučitelná s eradikací dětské obrny. Proto bude eradikace dětské obrny vyžadovat případné zastavení všech OPV.

Poslední případ WPV typu 2 (WPV2) byl hlášen v roce 1999 v Indii. Vakcinační virus typu 2 v tOPV s největší pravděpodobností způsobuje cVDPV a více než 80 % cVDPV za poslední desetiletí bylo cVDPV2. Z odhadovaných 250-500 ročních případů VAPP je téměř 40 % způsobeno typem 2. S eradikací WPV2 je tedy nezbytné upřednostnit odstranění OPV typu 2 obsahujícího OPV.

Role bivalentní orální vakcíny proti obrně (bOPV) a inaktivované vakcíny proti obrně (IPV)

Licencování a dostupnost bivalentního OPV (bOPV) obsahujícího typ 1 a 3 nabízí možnost OPV, který neobsahuje OPV2. Žádné studie nehodnotily imunogenicitu bOPV při podávání v rámci programu Expanded Program on Immunization (EPI) ve věku 6, 10 a 14 týdnů. Kromě toho žádné studie neporovnávaly imunogenicitu bOPV s tOPV při podávání ve věku 6, 10 a 14 týdnů. Toto srovnání bylo v této studii navrženo se zahrnutím ramene bOPV a tOPV.

Současně, i když byl navržen přechod rutinní imunizace z tOPV na bOPV, existují významné problémy, které je třeba vyřešit před implementací tohoto možného přechodu. Odstranění OPV typu 2 z rutinní imunizace rychle zvýší podíl populace vnímavé k typu 2. To by zase mohlo usnadnit přenos cVDPV2 ze zemí, kde došlo k vypuknutí cVDPV2. V ideálním případě bude nutné zastavit všechny propuknutí cVDPV2 před nahrazením tOPV bOPV. Neméně důležitá je potřeba synchronizace ukončení OPV typu 2 globálně nebo regionálně, aby se snížilo riziko importu cVDPV2 ze zemí, které nadále používají tOPV. Pracovní skupina IPV Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) schválila soubor nezbytných předpokladů pro ukončení OPV typu 2, mezi něž patří: formální potvrzení nepřítomnosti WPV2, přerušení cVDPV2 před ukončením OPV2, laboratorní omezení WPV2, dostupnost dostatečného bOPV pro přechod a zásobu monovalentních perorálních vakcín (mOPV) pro reakci na ohnisko. Zároveň je jasné, že dosažení nezbytných předpokladů by trvalo ještě několik let, zatímco u OPV typu 2 se rovnováha již posunula od přínosu k riziku.

Další potenciální možností je přejít z tOPV na IPV, ale IPV je podstatně dražší než OPV a není tak imunogenní jako OPV při navození slizniční imunity. Program eradikace obrny proto zkoumá způsoby, jak učinit IPV dostupným pro eradikaci obrny, které zahrnují snížení počtu dávek IPV, snížení obsahu antigenu pro každou dávku, výrobu IPV v rozvojových zemích a optimalizaci dalších výrobních procesů. Jednou z možných metod snížení obsahu antigenu v každé dávce IPV je použití frakční injekce IPV (f-IPV) ve výši jedné pětiny standardní dávky IPV podané intradermálně. Ve srovnání s intramuskulární injekcí IPV se zdá, že f-IPV má suboptimální imunogenicitu při podání ve věku 6, 10 a 14 týdnů (schéma EPI) [ID f-IPV vs. IM IPV: Typ 1: 53 % vs. 89 %; Typ 2: 85 % vs. 96 %; Typ 3: 69 % vs. 99 %], ačkoli imunogenicita je srovnatelná při podání ve 2., 4. a 6. měsíci věku [ID f-IPV vs. IM IPV: Typ 1: 97 % vs. 100 %; Typ 2: 96 % vs. 100 %; Typ 3: 98 % vs. 100 %]. Předchozí studie uvádějí, že interval mezi opakovanými dávkami IPV hraje důležitou roli v imunogenicitě IPV 11. Studie provedená na Kubě uváděla míru sérokonverze 94 %, 83 % a 100 % pro typ 1, 2 a 3 v tomto pořadí při 3 dávkách IM IPV podaných ve věku 6, 10 a 14 týdnů. Tyto míry sérokonverze byly podobné sérokonverzi pozorované po 2 dávkách IPV podaných ve věku 8 a 16 týdnů (typ 1: 90 %; typ 2: 89 %; typ 3: 90 %). Proto se předpokládá, že 1měsíční interval mezi 3 dávkami v EPI schématu je hlavním přispěvatelem k suboptimální imunogenicitě f-IPV ve srovnání s imunogenicitou hlášenou u 2, 4 a 6měsíčního schématu, které má 2měsíční interval mezi dávkami. Jako výsledek této studie je hodnocena imunogenicita IM IPV a ID f-IPV podávaných v 6. a 14. týdnu, kdy interval mezi dávkami je 2 měsíce.

Odůvodnění této studie

S přechodem z tOPV na bOPV při rutinní imunizaci jsou spojena významná rizika. IM IPV je podstatně dražší než tOPV a není tak imunogenní při navození slizniční imunity. Toto jsou hlavní důvody, které brání použití IM IPV v plánu EPI. ID f-IPV má suboptimální imunogenicitu při použití v EPI schématu. Program proti obrně proto potřebuje otestovat imunogenicitu kombinací vakcín proti polioviru, protože by to mohlo potenciálně řešit obavy z rizik použití samotného bOPV a suboptimální imunogenicitu ID f-IPV. Předchozí studie ukázaly, že IPV a OPV podávané společně jako kombinace nebo následně s OPV následovaným IPV dosahují vyšší sérokonverze než IPV nebo OPV samostatně a slizniční imunita indukovaná kombinovanou IPV a OPV je podobná imunitě indukované OPV. Sérokonverze sekvenčního f-IPV a bOPV však dosud nebyla stanovena. V důsledku toho bude tato studie hodnotit imunogenicitu sekvenční dávky f-IPV a bOPV. Kombinace bOPV a f-IPV v imunizačním schématu má řadu výhod. Za prvé, f-IPV pomůže při rozvoji imunity typu 2. Za druhé, bOPV v kombinaci s f-IPV je pravděpodobně více imunogenní než samotný f-IPV. Konečně, bOPV pravděpodobně významně přispívá k rozvoji slizniční imunity typu 1 a 3.

Odůvodnění umístění studie a studované populace

Očkování proti obrně v Bangladéši je poskytováno prostřednictvím rozšířeného programu imunizace, aby bylo dosaženo vysokého rutinního pokrytí 3 dávkami tOPV u kojenců mladších 12 měsíců a prostřednictvím národních dnů imunizace, které se obvykle konají dvakrát ročně. 3 dávky tOPV prostřednictvím běžných imunizačních služeb jsou podávány kojencům ve věku 6, 10 a 14 týdnů a WHO/UNICEF odhaduje pokrytí 95 % pro rok 2010 třemi dávkami vakcíny proti dětské obrně. Díky těmto strategiím Bangladéš v roce 2000 přerušil endemický přenos a úspěšně zabránil propuknutí nebo obnovení oběhu po dovozu ze sousední Indie. S přerušením přenosu dětské obrny se Bangladéš nachází v kritickém okamžiku, kdy musí zvážit kroky ke snížení rizik spojených s výskytem VDPV2. Proto je výhodné testovat potenciální novou kombinaci stávajících vakcín proti obrně, aby se snížilo riziko vzniku VDPV2 v Bangladéši. Výsledky studie budou aplikovatelné v Bangladéši, stejně jako důležité pro globální program eradikace dětské obrny. ICDDR, B má dlouholeté zkušenosti s prováděním klinických studií a provedla klinickou studii proti obrně v navrhované lokalitě Mirpur v Dháce. Tato studie uvádí sérokonverzi 86 % u typu 1, 97 % u typu 2 a 75 % u typu 3 po 3 dávkách tOPV ve věku 6, 10 a 14 týdnů.