Immunogenicitet af inaktiverede og levende poliovacciner

Globalt initiativ for udryddelse af polio (GPEI)

I 1988 vedtog Verdenssundhedsforsamlingen resolutionen om polioudryddelse inden 2000. Dette lancerede Global Polio Eradication Initiative (GPEI), med Verdenssundhedsorganisationen (WHO), Rotary International, US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) og FN's Børnenødfond (UNICEF) i spidsen. De vigtigste strategier for at opnå polio-udryddelse omfattede: 1) levering af 3-4 doser af tOPV til små spædbørn gennem rutinemæssige immuniseringsprogrammer; 2) levering af yderligere doser til alle børn < 5 år gennem immuniseringskampagner (supplerende immuniseringsaktiviteter eller SIA'er); 3) overvågning af alle tilfælde af akut slap lammelse hos børn <15 år; og 4) mop-up-immuniseringskampagner efter påvisning af polioviruscirkulation.

OPV var den valgte vaccine til polio-udryddelse på grund af dens lave omkostninger, lette administration, evne til at inducere tarmimmunitet og samfundsspredning for at hjælpe med induktion af immunitet.

Begrænsninger af trivalent oral poliovaccine (tOPV)

tOPV er en blanding af alle tre typer poliovirus, og der er interferens mellem stammerne under intestinal replikation. Type 2 interfererer især med optagelsen af ​​type 1 og 3. tOPV har højere serokonverteringsrater i industrialiserede lande sammenlignet med udviklingslandene. En undersøgelse udført i Brasilien og Gambia rapporterede tOPV serokonverteringsrater på 85 % for type 1, 94 % for type 2 og 68 % for type 3 med tre doser af tOPV. Sammenlignet med monovalente OPV'er har trivalent OPV lavere serokonverteringsrater. For at imødegå bekymringer om lavere effektivitet af tOPV for type 1 og type 3 sammenlignet med monovalente vacciner, blev monovalente vacciner genindført i initiativet til udryddelse af polio. Monovalente OPV'er er mere immunogene end tOPV. I Indien, sammenlignet med to doser af tOPV givet ved fødslen og efter 30 dage, var den typespecifikke serokonversion signifikant højere med to doser af mOPV1 (90 % vs. 63 %) og mOPV3 (84 % vs. 52 %). I Sydafrika, sammenlignet med én dosis tOPV givet ved fødslen, var typespecifik serokonversion signifikant højere med én dosis af mOPV1 (73 % mod 39 %) og mOPV3 (58 % mod 21 %).

Mens den højere immunogenicitet af monovalente vacciner sammenlignet med trivalent vaccine er yderst ønskelig, især i nærværelse af et poliovirusudbrud forårsaget af én antigen type, øger de monovalente vacciner komplikationen ved vaccineudvælgelse. Vild type 2 poliovirus blev udryddet i 1999, og på nuværende tidspunkt er der global cirkulation af vild poliovirus type 1 og 3. Svag rutineimmunisering med dårlig immuniseringsdækning vil føre til immunitetsgab mod alle tre typer poliovirus. I tilfælde af udbrud af type 1 poliovirus i et land med svag rutineimmunisering vil brug af en monovalent type 1 poliovirus vaccine bidrage til at reducere immunitetsgabet til type 1 poliovirus, men dette ville ikke afhjælpe det eksisterende immunitetsgab til type 3 poliovirus og omvendt. Derudover bliver vaccinevalg yderligere kompliceret i tilfælde af et udbrud af type 1 og type 3 poliovirus. For at imødegå disse bekymringer blev bivalent OPV (bOPV), blanding af type 1 og type 3, introduceret i polioudryddelsesprogrammet i 2010. Det eneste offentliggjorte kliniske forsøg med bOPV rapporterede, at to doser af bOPV givet ved fødslen og 30 dage senere var sammenlignelige i immunogenicitet med to doser af mOPV1 og mOPV3 og signifikant bedre end to doser af toPV.

Orale poliovirusvacciner er levende svækkede virale vacciner, og vaccinevirussen i OPV kan mutere og erhverve neurovirulens, hvilket forårsager lammelse enten på grund af vaccineassocieret paralytisk polio (VAPP) eller på grund af cirkulerende vaccine-afledte poliovirus (cVDPV), hvor det svækkede vaccinevirus opnår ikke kun evnen til at forårsage lammelse, men kan også cirkulere svarende til vild poliovirus (WPV). Vaccineviruss potentiale til at erhverve neurovirulens og forårsage paralytisk poliomyelitis er uforeneligt med udryddelse af polio. Derfor vil udryddelse af polio kræve en eventuel ophør af alle OPV'er.

Det sidste tilfælde af type 2 WPV (WPV2) blev rapporteret i 1999 i Indien. Type 2-vaccinevirus i tOPV forårsager højst sandsynligt cVDPV'er, og over 80% af cVDPV'er i løbet af det sidste årti har været cVDPV2. Af de anslåede 250-500 årlige VAPP-tilfælde skyldes næsten 40% type 2. Med udryddelsen af ​​WPV2 er det således bydende nødvendigt at prioritere fjernelse af type 2 indeholdende OPV.

Rolle af bivalent oral poliovaccine (bOPV) og inaktiveret poliovaccine (IPV)

Licensering og tilgængelighed af bivalent OPV (bOPV) indeholdende type 1 og 3 giver mulighed for en OPV, der ikke indeholder OPV2. Ingen undersøgelser har vurderet immunogeniciteten af ​​bOPV, når det administreres i programmet for udvidet immunisering (EPI) på 6, 10 og 14 uger. Derudover har ingen undersøgelser sammenlignet immunogeniciteten af ​​bOPV med immunogeniciteten af ​​tOPV, når det administreres ved 6, 10 og 14 ugers alderen. Denne sammenligning er således blevet foreslået i denne undersøgelse med inklusion af en bOPV- og en tOPV-arm.

På samme tid, mens et skifte i rutineimmunisering fra tOPV til bOPV er blevet foreslået, er der betydelige udfordringer, der skal løses, før dette mulige skifte implementeres. Fjernelse af type 2 OPV fra rutinemæssig immunisering vil hurtigt øge andelen af ​​befolkningen, der er modtagelig for type 2. Dette kan igen lette overførslen af ​​cVDPV2 fra lande, der oplever et udbrud af cVDPV2. Ideelt set skal alle cVDPV2-udbrud stoppes før udskiftning af tOPV med bOPV. Lige så vigtigt er behovet for synkronisering af ophør af type 2 OPV globalt eller regionalt for at reducere risikoen for cVDPV2 import fra lande, der fortsætter med at bruge tOPV. IPV-arbejdsgruppen af ​​Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) har godkendt et sæt nødvendige forudsætninger for type 2 OPV-stop, og disse omfatter: formel validering af fravær af WPV2, afbrydelse af cVDPV2 før OPV2-stop, laboratorieindeslutning af WPV2, tilgængelighed af tilstrækkeligt bOPV til skift og lager af monovalente orale vacciner (mOPV) til udbrudsrespons. Samtidig er der en klar erkendelse af, at det vil tage nogle år endnu at opnå de nødvendige forudsætninger, mens balancen allerede er skiftet fra fordel til risiko for type 2 OPV.

En anden potentiel mulighed er at skifte fra tOPV til IPV, men IPV er væsentligt dyrere end OPV og er ikke så immunogen som OPV til at inducere slimhindeimmunitet. Derfor udforsker polioudryddelsesprogrammet måder at gøre IPV overkommelig for udryddelse af polio, som omfatter reduktion af antallet af IPV-doser, reduktion af antigenindholdet for hver dosis, fremstilling af IPV i udviklingslande og optimering af andre produktionsprocesser. En af de mulige metoder til at reducere antigenindholdet i hver dosis af IPV er at anvende en fraktioneret injektion af IPV (f-IPV) på en femtedel af standard IPV-dosis givet intradermalt. Sammenlignet med intramuskulær injektion af IPV ser det ud til, at f-IPV har suboptimal immunogenicitet, når det administreres ved 6, 10 og 14 ugers alderen (EPI-skema) [ID f-IPV vs IM IPV: Type 1: 53% vs. 89%; Type 2: 85% vs. 96%; Type 3: 69% vs 99%], selvom immunogeniciteten er sammenlignelig, når den administreres ved 2, 4 og 6 måneders alderen [ID f-IPV vs IM IPV: Type 1: 97% vs 100%; Type 2: 96% vs. 100%; Type 3: 98 % vs. 100 %]. Tidligere undersøgelser har rapporteret, at intervallet mellem flere doser af IPV spiller en vigtig rolle i immunogeniciteten af ​​IPV 11. En undersøgelse udført i Cuba rapporterede serokonversionsrater på 94 %, 83 % og 100 % for henholdsvis type 1, 2 og 3 med 3 doser IM IPV administreret ved 6, 10 og 14 ugers alderen. Disse serokonversionsrater svarede til serokonversion observeret efter 2 doser IPV administreret ved 8 og 16 ugers alderen (Type 1: 90%; Type 2: 89%; Type 3: 90%). Derfor antages det, at 1-måneders intervallet mellem de 3 doser i EPI-skemaet er en væsentlig bidragyder til den suboptimale immunogenicitet af f-IPV sammenlignet med immunogeniciteten rapporteret med 2, 4 og 6 måneders skemaet, som har en 2-måneders interval mellem doser. Som et resultat i denne undersøgelse bliver immunogeniciteten af ​​IM IPV og ID f-IPV administreret efter 6 og 14 uger vurderet, hvor intervallet mellem doser er 2 måneder.

Begrundelse for denne undersøgelse

Der er betydelige risici forbundet med at skifte fra tOPV til bOPV i rutineimmunisering. IM IPV er væsentligt dyrere end tOPV og ikke så immunogent til at inducere slimhindeimmunitet. Dette er de vigtigste årsager, der forhindrer brug af IM IPV i EPI-skemaet. ID f-IPV har suboptimal immunogenicitet, når det bruges i EPI-skema. Derfor skal polioprogrammet teste immunogeniciteten af ​​kombinationer af poliovirusvacciner, da dette potentielt kan adressere bekymringer om risici ved at bruge bOPV alene og suboptimal immunogenicitet af ID f-IPV. Tidligere undersøgelser har vist, at IPV og OPV givet sammen som en kombination eller sekventielt med OPV efterfulgt af IPV opnår en højere serokonversion end IPV eller OPV alene, og slimhindeimmuniteten induceret af kombineret IPV og OPV svarer til den, der induceres af OPV. Serokonvertering af sekventiel f-IPV og bOPV er dog endnu ikke blevet bestemt. Følgelig vil denne undersøgelse vurdere immunogeniciteten af ​​en sekventiel dosis af f-IPV og bOPV. Kombination af bOPV og f-IPV i en immuniseringsplan har flere fordele. For det første vil f-IPV hjælpe med udviklingen af ​​Type 2-immunitet. For det andet er bOPV kombineret med f-IPV sandsynligvis mere immunogent end f-IPV alene. Endelig vil bOPV sandsynligvis bidrage væsentligt til udviklingen af ​​type 1 og 3 slimhindeimmunitet.

Begrundelse for undersøgelsens placering og undersøgelsespopulationen

Polio-vaccination i Bangladesh leveres gennem det udvidede program for immunisering for at opnå høj rutinedækning med 3 doser af tOPV til spædbørn under 12 måneder og gennem nationale immuniseringsdage, der normalt gennemføres to gange om året. De 3 doser af tOPV gennem rutineimmuniseringstjenester administreres til spædbørn i alderen 6, 10 og 14 uger, og WHO/UNICEF anslår en dækning på 95 % for 2010 med tre doser poliovaccine. Med disse strategier afbrød Bangladesh endemisk transmission i 2000 og har med succes forhindret udbrud eller genetablering af cirkulation efter import fra nabolandet Indien. Med afbrydelsen af ​​poliotransmission er Bangladesh ved et kritisk tidspunkt, hvor det er nødt til at overveje skridt til at reducere risiciene forbundet med fremkomsten af ​​VDPV2. Derfor er det fordelagtigt at teste en potentiel ny kombination af eksisterende poliovacciner for at reducere risikoen for VDPV2-fremkomst i Bangladesh. Resultaterne af undersøgelsen vil være anvendelige i Bangladesh såvel som vigtige for det globale polioudryddelsesprogram. ICDDR, B har langvarig ekspertise i at udføre kliniske forsøg og har udført et klinisk polioforsøg på det foreslåede sted Mirpur, Dhaka. Denne undersøgelse rapporterede en serokonversion på 86 % for Type 1, 97 % for Type 2 og 75 % for Type 3 efter 3 doser af tOPV ved 6, 10 og 14 ugers alderen.