Immunogenność inaktywowanych i żywych szczepionek przeciw polio

Globalna inicjatywa zwalczania polio (GPEI)

W 1988 roku Światowe Zgromadzenie Zdrowia przyjęło rezolucję o eradykacji polio do 2000 roku. To zapoczątkowało Globalną Inicjatywę Eliminacji Polio (GPEI), na czele której stoi Światowa Organizacja Zdrowia (WHO), Rotary International, Amerykańskie Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) oraz Fundusz Narodów Zjednoczonych na rzecz Dzieci (UNICEF). Główne strategie mające na celu wyeliminowanie polio obejmowały: 1) podanie 3-4 dawek tOPV młodym niemowlętom w ramach rutynowych programów szczepień; 2) zapewnienie dodatkowych dawek wszystkim dzieciom w wieku < 5 lat w ramach kampanii szczepień ochronnych (działania szczepień uzupełniających lub SIA); 3) nadzór nad wszystkimi przypadkami ostrego porażenia wiotkiego u dzieci do 15 roku życia; oraz 4) kampanie szczepień mop-up po wykryciu krążenia wirusa polio.

OPV była szczepionką z wyboru do eradykacji polio ze względu na niski koszt, łatwość podawania, zdolność do indukowania odporności jelitowej i rozprzestrzeniania się w społeczności, aby pomóc w indukcji odporności.

Ograniczenia trójwalentnej doustnej szczepionki przeciw polio (tOPV)

tOPV jest mieszaniną wszystkich trzech typów wirusów polio i występuje interferencja między szczepami podczas replikacji jelitowej. Typ 2 szczególnie zakłóca wychwyt typów 1 i 3. tOPV ma wyższe wskaźniki serokonwersji w krajach uprzemysłowionych w porównaniu z krajami rozwijającymi się. Badanie przeprowadzone w Brazylii i Gambii wykazało współczynniki serokonwersji tOPV na poziomie 85% dla typu 1, 94% dla typu 2 i 68% dla typu 3 przy trzech dawkach tOPV. W porównaniu z monowalentnymi OPV, trójwalentny OPV ma niższe wskaźniki serokonwersji. Aby rozwiać obawy związane z niższą skutecznością tOPV w przypadku typu 1 i typu 3 w porównaniu ze szczepionkami monowalentnymi, ponownie wprowadzono szczepionki monowalentne w ramach inicjatywy eradykacji polio. Jednowartościowe OPV są bardziej immunogenne niż tOPV. W Indiach, w porównaniu z dwiema dawkami tOPV podanymi przy urodzeniu i po 30 dniach, serokonwersja specyficzna dla typu była znacznie wyższa przy dwóch dawkach mOPV1 (90% vs. 63%) i mOPV3 (84% vs. 52%). W RPA, w porównaniu z jedną dawką tOPV podaną przy urodzeniu, serokonwersja specyficzna dla typu była istotnie wyższa przy jednej dawce mOPV1 (73% vs. 39%) i mOPV3 (58% vs. 21%).

Podczas gdy wyższa immunogenność szczepionek monowalentnych w porównaniu ze szczepionką trójwalentną jest wysoce pożądana, zwłaszcza w przypadku wybuchu epidemii wirusa polio spowodowanego jednym typem antygenu, szczepionki monowalentne zwiększają komplikacje przy wyborze szczepionki. Dziki wirus polio typu 2 został wyeliminowany w 1999 r., a obecnie na całym świecie krążą dzikie wirusy polio typu 1 i 3. Słabe rutynowe szczepienia ze słabym pokryciem szczepień doprowadzą do luk odpornościowych przeciwko wszystkim trzem typom wirusów polio. W przypadku wybuchu epidemii wirusa polio typu 1 w kraju o słabych rutynowych szczepieniach, zastosowanie monowalentnej szczepionki przeciwko wirusowi polio typu 1 przyczyni się do zmniejszenia luki w odporności na wirusa polio typu 1, jednak nie rozwiąże to istniejącej luki w odporności na wirusa polio typu 3 i wzajemnie. Dodatkowo, w przypadku wybuchu epidemii wirusów polio typu 1 i typu 3, wybór szczepionki staje się jeszcze bardziej skomplikowany. Aby rozwiązać te problemy, w 2010 roku do programu eradykacji polio wprowadzono biwalentny OPV (bOPV), mieszankę typu 1 i typu 3. Jedyne opublikowane badanie kliniczne dotyczące bOPV wykazało, że dwie dawki bOPV podane przy urodzeniu i 30 dni później były porównywalne pod względem immunogenności z dwiema dawkami mOPV1 i mOPV3 i znacznie lepsze niż dwie dawki tOPV.

Doustne szczepionki przeciw wirusowi polio są żywymi, atenuowanymi szczepionkami wirusowymi, a wirus szczepionkowy w OPV może mutować i nabywać neurowirulencję, powodując paraliż z powodu paralitycznego polio związanego ze szczepionką (VAPP) lub z powodu krążących wirusów polio pochodzących ze szczepionki (cVDPV), w których atenuowany wirus szczepionkowy nie tylko nabywa zdolność wywoływania paraliżu, ale może również krążyć podobnie jak dziki wirus polio (WPV). Potencjał wirusa szczepionkowego do nabywania neurowirulencji i wywoływania paralitycznego zapalenia rdzenia kręgowego jest nie do pogodzenia z eradykacją polio. Dlatego eradykacja polio będzie wymagała ostatecznego zaprzestania wszystkich OPV.

Ostatni przypadek WPV typu 2 (WPV2) odnotowano w 1999 roku w Indiach. Wirus szczepionkowy typu 2 w tOPV najprawdopodobniej powoduje cVDPV, a ponad 80% cVDPV w ciągu ostatniej dekady było cVDPV2. Spośród szacunkowych 250-500 rocznych przypadków VAPP prawie 40% jest spowodowanych typem 2. Tak więc, wraz z eradykacją WPV2, konieczne jest nadanie priorytetu usuwaniu typu 2 zawierającego OPV.

Rola dwuwalentnej doustnej szczepionki przeciwko polio (bOPV) i inaktywowanej szczepionki przeciwko polio (IPV)

Licencjonowanie i dostępność biwalentnego OPV (bOPV) zawierającego typ 1 i 3 oferuje opcję OPV, który nie zawiera OPV2. Żadne badania nie oceniały immunogenności szczepionki bOPV podawanej w rozszerzonym programie szczepień (EPI) w wieku 6, 10 i 14 tygodni. Ponadto żadne badania nie porównywały immunogenności szczepionki bOPV z immunogennością tOPV podawanej w wieku 6, 10 i 14 tygodni. Dlatego to porównanie zostało zaproponowane w tym badaniu z włączeniem ramienia bOPV i tOPV.

Jednocześnie, chociaż zaproponowano zmianę rutynowej immunizacji z tOPV na bOPV, istnieją poważne wyzwania, którymi należy się zająć przed wdrożeniem tej możliwej zmiany. Usunięcie OPV typu 2 z rutynowych szczepień spowoduje szybki wzrost odsetka populacji podatnej na typ 2. To z kolei może ułatwić przenoszenie cVDPV2 z krajów, w których występuje ognisko cVDPV2. Idealnie, wszystkie ogniska cVDPV2 będą musiały zostać zatrzymane przed zastąpieniem tOPV przez bOPV. Równie ważna jest potrzeba synchronizacji zaprzestania stosowania OPV typu 2 na poziomie globalnym lub regionalnym, aby zmniejszyć ryzyko importu cVDPV2 z krajów, które nadal stosują tOPV. Grupa robocza IPV Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) zatwierdziła zestaw niezbędnych warunków wstępnych do zaprzestania OPV typu 2 i obejmują one: formalną walidację braku WPV2, przerwanie cVDPV2 przed zaprzestaniem OPV2, zabezpieczenie laboratoryjne WPV2, dostępność wystarczającej ilości bOPV do zmiany i zapasów monowalentnych szczepionek doustnych (mOPV) w odpowiedzi na epidemię. Jednocześnie wyraźnie uznaje się, że osiągnięcie niezbędnych warunków wstępnych zajęłoby jeszcze kilka lat, podczas gdy równowaga już przesunęła się z korzyści do ryzyka w przypadku OPV typu 2.

Inną potencjalną opcją jest przejście z tOPV na IPV, ale IPV jest znacznie droższy niż OPV i nie jest tak immunogenny jak OPV w indukowaniu odporności śluzówkowej. W związku z tym program eradykacji polio bada sposoby uczynienia IPV dostępnymi dla eradykacji polio, które obejmują zmniejszenie liczby dawek IPV, zmniejszenie zawartości antygenu w każdej dawce, produkcję IPV w krajach rozwijających się i optymalizację innych procesów produkcyjnych. Jedną z możliwych metod zmniejszenia zawartości antygenu w każdej dawce IPV jest zastosowanie ułamkowej iniekcji IPV (f-IPV) w ilości jednej piątej standardowej dawki IPV podawanej śródskórnie. W porównaniu z domięśniowym wstrzyknięciem IPV wydaje się, że f-IPV ma suboptymalną immunogenność po podaniu w wieku 6, 10 i 14 tygodni (schemat EPI) [ID f-IPV vs. IM IPV: Typ 1: 53% vs. 89%; Typ 2: 85% vs 96%; Typ 3: 69% vs 99%] chociaż immunogenność jest porównywalna przy podawaniu w wieku 2, 4 i 6 miesięcy [ID f-IPV vs IM IPV: Typ 1: 97% vs 100%; Typ 2: 96% vs 100%; Typ 3: 98% vs 100%]. Wcześniejsze badania wykazały, że odstęp między wielokrotnymi dawkami IPV odgrywa ważną rolę w immunogenności IPV 11. Badanie przeprowadzone na Kubie wykazało współczynniki serokonwersji wynoszące 94%, 83% i 100% odpowiednio dla typu 1, 2 i 3 przy 3 dawkach IM IPV podanych w wieku 6, 10 i 14 tygodni. Te wskaźniki serokonwersji były podobne do serokonwersji obserwowanej po podaniu 2 dawek IPV w wieku 8 i 16 tygodni (Typ 1: 90%; Typ 2: 89%; Typ 3: 90%). W związku z tym postawiono hipotezę, że 1-miesięczna przerwa między 3 dawkami w schemacie EPI jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do suboptymalnej immunogenności f-IPV w porównaniu z immunogennością zgłaszaną w schemacie 2, 4 i 6 miesięcy, który ma 2-miesięczna przerwa między dawkami. W rezultacie w tym badaniu oceniana jest immunogenność IM IPV i ID f-IPV podawanych w 6 i 14 tygodniu, gdzie odstęp między dawkami wynosi 2 miesiące.

Uzasadnienie tego badania

Istnieje znaczne ryzyko związane ze zmianą rutynowej immunizacji z tOPV na bOPV. IM IPV jest znacznie droższy niż tOPV i nie jest tak immunogenny w indukowaniu odporności śluzówkowej. Są to główne powody, które uniemożliwiają stosowanie IM IPV w harmonogramie EPI. ID f-IPV ma suboptymalną immunogenność, gdy jest stosowany w schemacie EPI. Dlatego program polio musi przetestować immunogenność kombinacji szczepionek przeciwko wirusowi polio, ponieważ może to potencjalnie rozwiązać obawy związane z ryzykiem stosowania samego bOPV i suboptymalną immunogennością ID f-IPV. Wcześniejsze badania wykazały, że IPV i OPV podawane razem jako kombinacja lub sekwencyjnie z OPV, po którym następuje IPV, osiągają wyższą serokonwersję niż sam IPV lub OPV, a odporność błony śluzowej indukowana przez połączone IPV i OPV jest podobna do tej indukowanej przez OPV. Jednak serokonwersja sekwencyjnego f-IPV i bOPV nie została jeszcze określona. W związku z tym badanie to oceni immunogenność kolejnych dawek f-IPV i bOPV. Łączenie bOPV i f-IPV w schemacie immunizacji ma wiele zalet. Po pierwsze, f-IPV pomoże w rozwoju odporności typu 2. Po drugie, bOPV w połączeniu z f-IPV prawdopodobnie będzie bardziej immunogenne niż sam f-IPV. Wreszcie bOPV prawdopodobnie znacząco przyczyni się do rozwoju odporności śluzówkowej typu 1 i 3.

Uzasadnienie lokalizacji badania i badanej populacji

Szczepienie przeciw polio w Bangladeszu jest realizowane w ramach Rozszerzonego Programu Szczepień w celu osiągnięcia wysokiego rutynowego pokrycia 3 dawkami tOPV u niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy oraz w ramach Narodowych Dni Szczepień, które są zwykle przeprowadzane dwa razy w roku. 3 dawki tOPV w ramach rutynowych szczepień są podawane niemowlętom w wieku 6, 10 i 14 tygodni, a WHO/UNICEF szacuje pokrycie na 95% w 2010 r. trzema dawkami szczepionki przeciw polio. Dzięki tym strategiom Bangladesz przerwał endemiczną transmisję w 2000 roku i skutecznie zapobiegł wybuchom epidemii lub przywróceniu krążenia po imporcie z sąsiednich Indii. Wraz z przerwaniem transmisji polio, Bangladesz znajduje się w krytycznym momencie, w którym musi rozważyć kroki w celu zmniejszenia ryzyka związanego z pojawieniem się VDPV2. Dlatego korzystne jest przetestowanie potencjalnej nowej kombinacji istniejących szczepionek przeciw polio, aby zmniejszyć ryzyko pojawienia się VDPV2 w Bangladeszu. Wyniki badań będą miały zastosowanie w Bangladeszu, jak również będą ważne dla światowego programu eradykacji polio. ICDDR, B ma długoletnie doświadczenie w prowadzeniu badań klinicznych i przeprowadził badanie kliniczne polio w proponowanym miejscu Mirpur, Dhaka. W badaniu tym odnotowano serokonwersję 86% dla Typu 1, 97% dla Typu 2 i 75% dla Typu 3 po 3 dawkach tOPV w wieku 6, 10 i 14 tygodni.