Immunogenisitet av inaktiverte og levende poliovaksiner

Globalt initiativ for utryddelse av polio (GPEI)

I 1988 vedtok Verdens helseforsamling resolusjonen om polioutryddelse innen 2000. Dette lanserte Global Polio Eradication Initiative (GPEI), ledet av Verdens helseorganisasjon (WHO), Rotary International, US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) og United Nations Children's Emergency Fund (UNICEF). De viktigste strategiene for å oppnå polio-utryddelse inkluderte: 1) tilførsel av 3-4 doser tOPV til små spedbarn gjennom rutinemessige immuniseringsprogrammer; 2) tilførsel av tilleggsdoser til alle barn < 5 år gjennom vaksinasjonskampanjer (supplerende immuniseringsaktiviteter eller SIAer); 3) overvåking av alle tilfeller av akutt slapp lammelse hos barn <15 år; og 4) mop-up-immuniseringskampanjer etter påvisning av poliovirussirkulasjon.

OPV var den valgte vaksinen for polio-utryddelse på grunn av dens lave kostnader, enkle administrering, evnen til å indusere tarmimmunitet og fellesskapsspredning for å hjelpe til med induksjon av immunitet.

Begrensninger for trivalent oral poliovaksine (tOPV)

tOPV er en blanding av alle tre typer poliovirus og det er interferens mellom stammene under intestinal replikasjon. Type 2 forstyrrer spesielt opptak av type 1 og 3. tOPV har høyere serokonversjonsrater i industriland sammenlignet med utviklingsland. En studie utført i Brasil og Gambia rapporterte serokonversjonsrater for tOPV på 85 % for type 1, 94 % for type 2 og 68 % for type 3 med tre doser tOPV. Sammenlignet med monovalente OPV, har trivalent OPV lavere serokonversjonsrater. For å møte bekymringer om lavere effekt av tOPV for type 1 og type 3 sammenlignet med monovalente vaksiner, ble monovalente vaksiner gjeninnført i initiativet for utryddelse av polio. Monovalente OPV er mer immunogene enn tOPV. I India, sammenlignet med to doser tOPV gitt ved fødselen og etter 30 dager, var typespesifikk serokonversjon signifikant høyere med to doser av mOPV1 (90 % vs. 63 %) og mOPV3 (84 % vs. 52 %). I Sør-Afrika, sammenlignet med én dose tOPV gitt ved fødselen, var typespesifikk serokonversjon signifikant høyere med én dose mOPV1 (73 % vs. 39 %) og mOPV3 (58 % vs. 21 %).

Mens den høyere immunogenisiteten til monovalente vaksiner sammenlignet med trivalent vaksine er svært ønskelig, spesielt i nærvær av et poliovirusutbrudd forårsaket av en antigen type, øker de monovalente vaksinene komplikasjonen ved vaksineseleksjon. Vill type 2 poliovirus ble utryddet i 1999 og på det nåværende tidspunkt er det global sirkulasjon av vill poliovirus type 1 og 3. Svak rutineimmunisering med dårlig immuniseringsdekning vil føre til immunitetsgap mot alle tre typer poliovirus. Ved tilstedeværelse av type 1 poliovirusutbrudd i et land med svak rutinevaksinering, vil bruk av en monovalent type 1 poliovirusvaksine bidra til å redusere immunitetsgapet mot type 1 poliovirus, men dette vil ikke løse det eksisterende immunitetsgapet mot type 3 poliovirus og vice versa. I tillegg, i nærvær av et utbrudd av type 1 og type 3 poliovirus, blir vaksinevalg ytterligere komplisert. For å møte disse bekymringene ble bivalent OPV (bOPV), blanding av type 1 og type 3, introdusert i polioutryddelsesprogrammet i 2010. Den eneste publiserte kliniske studien på bOPV rapporterte at to doser bOPV gitt ved fødselen og 30 dager senere var sammenlignbare i immunogenisitet med to doser mOPV1 og mOPV3 og signifikant bedre enn to doser toPV.

Orale poliovirusvaksiner er levende svekkede virale vaksiner, og vaksineviruset i OPV kan mutere og tilegne seg nevrovirulens som forårsaker lammelse enten på grunn av vaksineassosiert paralytisk polio (VAPP) eller på grunn av sirkulerende vaksineavledede poliovirus (cVDPV), der det svekkede vaksineviruset får ikke bare evnen til å forårsake lammelse, men kan også sirkulere på samme måte som vilt poliovirus (WPV). Potensialet til vaksinevirus til å oppnå nevrovirulens og forårsake paralytisk poliomyelitt er uforenlig med utryddelse av polio. Derfor vil polioutryddelse kreve til slutt opphør av alle OPV.

Det siste tilfellet av type 2 WPV (WPV2) ble rapportert i 1999 i India. Type 2-vaksinevirus i tOPV er mest sannsynlig å forårsake cVDPV, og over 80 % av cVDPV-er i løpet av det siste tiåret har vært cVDPV2. Av de estimerte 250-500 årlige VAPP-tilfellene skyldes nesten 40 % type 2. Med utryddelsen av WPV2 er det derfor viktig å prioritere fjerning av type 2 som inneholder OPV.

Rollen til bivalent oral poliovaksine (bOPV) og inaktivert poliovaksine (IPV)

Lisenseringen og tilgjengeligheten av bivalent OPV (bOPV) som inneholder type 1 og 3 gir muligheten til en OPV som ikke inneholder OPV2. Ingen studier har vurdert immunogenisiteten til bOPV når det administreres i programmet for utvidet immunisering (EPI) på 6, 10 og 14 ukers alder. I tillegg har ingen studier sammenlignet immunogenisiteten til bOPV med den til tOPV når det administreres ved 6, 10 og 14 ukers alder. Derfor har denne sammenligningen blitt foreslått i denne studien med inkludering av en bOPV- og en tOPV-arm.

Samtidig, mens en overgang i rutineimmunisering fra tOPV til bOPV er foreslått, er det betydelige utfordringer som må tas opp før denne mulige vekslingen implementeres. Fjerning av type 2 OPV fra rutinemessig immunisering vil raskt øke andelen av befolkningen som er mottakelig for type 2. Dette kan i sin tur lette overføringen av cVDPV2 fra land som opplever et utbrudd av cVDPV2. Ideelt sett må alle cVDPV2-utbrudd stoppes før erstatning av tOPV med bOPV. Like viktig er behovet for synkronisering av opphør av type 2 OPV globalt eller regionalt for å redusere risikoen for cVDPV2-import fra land som fortsetter å bruke tOPV. IPV-arbeidsgruppen til Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) har godkjent et sett med nødvendige forutsetninger for type 2 OPV-seponering, og disse inkluderer: formell validering av fravær av WPV2, avbrudd av cVDPV2 før OPV2-stopp, laboratorieoppslutning av WPV2, tilgjengelighet av tilstrekkelig bOPV for bytte og lager av monovalente orale vaksiner (mOPV) for utbruddsrespons. Samtidig er det en klar erkjennelse av at det vil ta noen år til å oppnå de nødvendige forutsetningene mens balansen allerede har skiftet fra nytte til risiko for type 2 OPV.

Et annet potensielt alternativ er å bytte fra tOPV til IPV, men IPV er vesentlig dyrere enn OPV og er ikke like immunogent som OPV når det gjelder å indusere slimhinneimmunitet. Derfor utforsker polioutryddelsesprogrammet måter å gjøre IPV rimelig for polioutryddelse, som inkluderer å redusere antall IPV-doser, redusere antigeninnholdet for hver dose, produsere IPV i utviklingsland og optimalisere andre produksjonsprosesser. En av de mulige metodene for å redusere antigeninnholdet i hver dose IPV er å bruke en fraksjonell injeksjon av IPV (f-IPV) på en femtedel av standard IPV-dose gitt intradermalt. Sammenlignet med intramuskulær injeksjon av IPV, ser det ut til at f-IPV har suboptimal immunogenisitet når det administreres ved 6, 10 og 14 ukers alder (EPI-skjema) [ID f-IPV vs IM IPV: Type 1: 53% vs. 89%; Type 2: 85 % vs 96 %; Type 3: 69 % vs 99 %] selv om immunogenisiteten er sammenlignbar når den administreres ved 2, 4 og 6 måneders alder [ID f-IPV vs IM IPV: Type 1: 97% vs 100%; Type 2: 96 % vs 100 %; Type 3: 98 % vs 100 %]. Tidligere studier har rapportert at intervallet mellom flere doser av IPV spiller en viktig rolle i immunogenisiteten til IPV 11. En studie utført på Cuba rapporterte serokonversjonsrater på 94 %, 83 % og 100 % for henholdsvis type 1, 2 og 3 med 3 doser IM IPV administrert ved 6, 10 og 14 ukers alder. Disse serokonversjonsratene var lik serokonversjon observert etter 2 doser IPV administrert ved 8 og 16 ukers alder (Type 1: 90 %; Type 2: 89 %; Type 3: 90 %). Derfor antas det at 1-måneders intervallet mellom de 3 dosene i EPI-skjemaet er en viktig bidragsyter til den suboptimale immunogenisiteten til f-IPV sammenlignet med immunogenisiteten rapportert med 2, 4 og 6 måneders tidsplanen, som har en 2-måneders intervall mellom dosene. Som et resultat i denne studien blir immunogenisiteten til IM IPV og ID f-IPV administrert ved 6 og 14 uker vurdert der intervallet mellom doser er 2 måneder.

Begrunnelse for denne studien

Det er betydelige risikoer forbundet med å bytte fra tOPV til bOPV ved rutinemessig immunisering. IM IPV er vesentlig dyrere enn tOPV og ikke like immunogen når det gjelder å indusere slimhinneimmunitet. Dette er de viktigste årsakene som forhindrer bruk av IM IPV i EPI-planen. ID f-IPV har suboptimal immunogenisitet når det brukes i EPI-skjema. Derfor må polioprogrammet teste immunogenisiteten til kombinasjon av poliovirusvaksiner, da dette potensielt kan adressere bekymringer for risiko ved bruk av bOPV alene og suboptimal immunogenisitet til ID f-IPV. Tidligere studier har vist at IPV og OPV gitt sammen som en kombinasjon eller sekvensielt med OPV etterfulgt av IPV oppnår en høyere serokonversjon enn IPV eller OPV alene, og slimhinneimmuniteten indusert av kombinert IPV og OPV er lik den som induseres av OPV. Imidlertid er serokonvertering av sekvensiell f-IPV og bOPV ennå ikke bestemt. Følgelig vil denne studien vurdere immunogenisiteten til en sekvensiell dose av f-IPV og bOPV. Å kombinere bOPV og f-IPV i en immuniseringsplan har flere fordeler. For det første vil f-IPV hjelpe til med utvikling av type 2-immunitet. For det andre vil bOPV kombinert med f-IPV sannsynligvis være mer immunogent enn f-IPV alene. Til slutt vil bOPV sannsynligvis bidra vesentlig til utvikling av slimhinneimmunitet av type 1 og 3.

Begrunnelse for studiens plassering og studiepopulasjonen

Poliovaksinering i Bangladesh er gitt gjennom det utvidede programmet for immunisering for å oppnå høy rutinedekning med 3 doser tOPV hos spedbarn yngre enn 12 måneder og gjennom nasjonale vaksinasjonsdager som vanligvis gjennomføres to ganger i året. De 3 dosene av tOPV gjennom rutinemessige immuniseringstjenester administreres til spedbarn ved 6, 10 og 14 ukers alder, og WHO/UNICEF anslår dekning på 95 % for 2010 med tre doser poliovaksine. Med disse strategiene avbrøt Bangladesh endemisk overføring i 2000 og har med suksess forhindret utbrudd eller reetablering av sirkulasjon etter import fra nabolandet India. Med avbruddet av overføring av polio er Bangladesh i et kritisk tidspunkt hvor det må vurdere tiltak for å redusere risikoen forbundet med fremveksten av VDPV2. Derfor er det fordelaktig å teste en potensiell ny kombinasjon av eksisterende poliovaksiner for å redusere risikoen for VDPV2-fremvekst i Bangladesh. Resultatene av studien vil være anvendelige i Bangladesh, så vel som viktige for det globale polioutryddelsesprogrammet. ICDDR, B har langvarig ekspertise i å gjennomføre kliniske studier og har gjennomført en klinisk poliostudie på det foreslåtte stedet Mirpur, Dhaka. Denne studien rapporterte en serokonversjon på 86 % for type 1, 97 % for type 2 og 75 % for type 3 etter 3 doser toPV ved 6, 10 og 14 ukers alder.