Immunogeniciteit van geïnactiveerde en levende poliovaccins

Wereldwijd initiatief voor de uitroeiing van polio (GPEI)

In 1988 nam de Wereldgezondheidsvergadering de resolutie aan om polio tegen 2000 uit te roeien. Hiermee werd het Global Polio Eradication Initiative (GPEI) gelanceerd, onder leiding van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), Rotary International, de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en het Kindernoodfonds van de Verenigde Naties (UNICEF). De belangrijkste strategieën om polio uit te roeien omvatten: 1) verstrekking van 3-4 doses tOPV aan jonge zuigelingen door middel van routinematige immunisatieprogramma's; 2) verstrekking van extra doses aan alle kinderen < 5 jaar door middel van immunisatiecampagnes (aanvullende immunisatieactiviteiten of SIA's); 3) toezicht op alle gevallen van acute slappe verlamming bij kinderen <15 jaar; en 4) opruimcampagnes voor vaccinaties na de detectie van polioviruscirculatie.

OPV was het voorkeursvaccin voor de uitroeiing van polio vanwege de lage kosten, het gemak van toediening, het vermogen om intestinale immuniteit op te wekken en verspreiding binnen de gemeenschap om te helpen bij het opwekken van immuniteit.

Beperkingen van trivalent oraal poliovaccin (tOPV)

tOPV is een mengsel van alle drie soorten poliovirussen en er is interferentie tussen de stammen tijdens intestinale replicatie. Type 2 verstoort vooral de opname van type 1 en 3. tOPV heeft hogere seroconversiepercentages in geïndustrialiseerde landen dan in ontwikkelingslanden. Een studie uitgevoerd in Brazilië en Gambia rapporteerde tOPV-seroconversiepercentages van 85% voor Type 1, 94% voor type 2 en 68% voor Type 3 met drie doses tOPV. In vergelijking met monovalente OPV's heeft trivalent OPV lagere seroconversiepercentages. Om tegemoet te komen aan de bezorgdheid over de lagere werkzaamheid van tOPV voor type 1 en type 3 in vergelijking met monovalente vaccins, werden monovalente vaccins opnieuw geïntroduceerd in het polio-uitroeiingsinitiatief. Monovalente OPV's zijn meer immunogeen dan tOPV. In India was de typespecifieke seroconversie significant hoger in vergelijking met twee doses tOPV gegeven bij de geboorte en na 30 dagen met twee doses mOPV1 (90% vs. 63%) en mOPV3 (84% vs. 52%). In Zuid-Afrika was de typespecifieke seroconversie significant hoger bij één dosis mOPV1 (73% vs. 39%) en mOPV3 (58% vs. 21%), vergeleken met één dosis tOPV bij de geboorte.

Hoewel de hogere immunogeniciteit van monovalente vaccins vergeleken met trivalent vaccin zeer wenselijk is, vooral in de aanwezigheid van een poliovirusuitbraak veroorzaakt door één antigeen type, verhogen de monovalente vaccins de complicatie bij vaccinselectie. Wild type 2 poliovirus werd uitgeroeid in 1999 en op dit moment is er een wereldwijde circulatie van wild poliovirus Type 1 en 3. Zwakke routinematige immunisatie met een slechte immunisatiedekking zal leiden tot immuniteitslacunes tegen alle drie soorten poliovirussen. Bij een uitbraak van type 1 poliovirus in een land met zwakke routinematige immunisatie, zal het gebruik van een monovalent type 1 poliovirusvaccin bijdragen aan het verkleinen van de immuniteitskloof tegen type 1 poliovirus, maar dit zou de bestaande immuniteitskloof tegen type 3 poliovirus niet dichten en vice versa. Bovendien, in de aanwezigheid van een uitbraak van type 1 en type 3 poliovirussen, wordt de vaccinselectie verder gecompliceerd. Om deze zorgen weg te nemen, werd in 2010 bivalent OPV (bOPV), een mengsel van type 1 en type 3, geïntroduceerd in het polio-uitroeiingsprogramma. De enige gepubliceerde klinische studie met bOPV rapporteerde dat twee doses bOPV die bij de geboorte en 30 dagen later werden gegeven qua immunogeniciteit vergelijkbaar waren met twee doses mOPV1 en mOPV3 en significant beter dan twee doses tOPV.

Orale poliovirusvaccins zijn levende, verzwakte virale vaccins en het vaccinvirus in OPV kan muteren en neurovirulentie verwerven, wat verlamming veroorzaakt, hetzij als gevolg van vaccin-geassocieerde paralytische polio (VAPP) of als gevolg van circulerende vaccin-afgeleide poliovirussen (cVDPV), waarbij het verzwakte vaccinvirus verwerft niet alleen het vermogen om verlamming te veroorzaken, maar kan ook circuleren vergelijkbaar met wild poliovirus (WPV). Het potentieel van het vaccinvirus om neurovirulentie te verwerven en paralytische poliomyelitis te veroorzaken, is onverenigbaar met de uitroeiing van polio. Daarom zal de uitroeiing van polio uiteindelijk de stopzetting van alle OPV's vereisen.

Het laatste geval van type 2 WPV (WPV2) werd gemeld in 1999 in India. Vaccinvirus type 2 in tOPV veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk cVDPV's en meer dan 80% van de cVDPV's in het afgelopen decennium waren cVDPV2. Van de naar schatting 250-500 jaarlijkse VAPP-gevallen is bijna 40% te wijten aan type 2. Met de uitroeiing van WPV2 is het dus absoluut noodzakelijk om prioriteit te geven aan het verwijderen van type 2 dat OPV bevat.

Rol van bivalent oraal poliovaccin (bOPV) en geïnactiveerd poliovaccin (IPV)

De licentie en beschikbaarheid van bivalente OPV (bOPV) met type 1 en 3 biedt de mogelijkheid van een OPV die geen OPV2 bevat. Er zijn geen studies die de immunogeniciteit van bOPV hebben beoordeeld bij toediening in het schema van het Expanded Program on Immunization (EPI) op een leeftijd van 6, 10 en 14 weken. Bovendien hebben geen studies de immunogeniciteit van bOPV vergeleken met die van tOPV bij toediening op een leeftijd van 6, 10 en 14 weken. Daarom is deze vergelijking in deze studie voorgesteld met opname van een bOPV- en een tOPV-arm.

Hoewel een omschakeling in routinematige immunisatie van tOPV naar bOPV is voorgesteld, zijn er tegelijkertijd aanzienlijke uitdagingen die moeten worden aangepakt voordat deze mogelijke omschakeling wordt geïmplementeerd. Het verwijderen van type 2 OPV uit routinematige immunisatie zal het deel van de bevolking dat vatbaar is voor type 2 snel doen toenemen. Dit zou op zijn beurt de overdracht van cVDPV2 vanuit landen met een uitbraak van cVDPV2 kunnen vergemakkelijken. Idealiter moeten alle cVDPV2-uitbraken worden gestopt voordat tOPV wordt vervangen door bOPV. Even belangrijk is de noodzaak van synchronisatie van stopzetting van type 2 OPV wereldwijd of regionaal om het risico van cVDPV2-import uit landen die tOPV blijven gebruiken te verminderen. De IPV-werkgroep van de Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) heeft een reeks noodzakelijke voorwaarden voor stopzetting van type 2 OPV onderschreven, waaronder: formele validatie van afwezigheid van WPV2, onderbreking van cVDPV2 voorafgaand aan stopzetting van OPV2, insluiting in het laboratorium van WPV2, beschikbaarheid van voldoende bOPV voor de omschakeling en voorraad van monovalente orale vaccins (mOPV) voor respons op uitbraken. Tegelijkertijd wordt duidelijk erkend dat het nog een paar jaar zou duren om aan de noodzakelijke voorwaarden te voldoen, terwijl de balans al is verschoven van voordeel naar risico voor OPV type 2.

Een andere mogelijke optie is om over te schakelen van tOPV naar IPV, maar IPV is aanzienlijk duurder dan OPV en is niet zo immunogeen als OPV bij het induceren van mucosale immuniteit. Daarom onderzoekt het polio-uitroeiingsprogramma manieren om IPV betaalbaar te maken voor de uitroeiing van polio, waaronder het verminderen van het aantal IPV-doses, het verminderen van het antigeengehalte voor elke dosis, het vervaardigen van IPV in ontwikkelingslanden en het optimaliseren van andere productieprocessen. Een van de mogelijke methoden om het antigeengehalte van elke dosis IPV te verminderen, is het gebruik van een fractionele injectie van IPV (f-IPV) van een vijfde van de standaard intradermale dosis IPV. Vergeleken met intramusculaire injectie van IPV lijkt het erop dat f-IPV een suboptimale immunogeniciteit heeft wanneer het wordt toegediend op een leeftijd van 6, 10 en 14 weken (EPI-schema) [ID f-IPV vs IM IPV: Type 1: 53% vs. 89%; Type 2: 85% versus 96%; Type 3: 69% versus 99%] hoewel de immunogeniciteit vergelijkbaar is bij toediening op een leeftijd van 2, 4 en 6 maanden [ID f-IPV versus IM IPV: Type 1: 97% versus 100%; Type 2: 96% versus 100%; Type 3: 98% versus 100%]. Eerdere studies hebben gemeld dat het interval tussen meerdere doses IPV een belangrijke rol speelt in de immunogeniciteit van IPV 11. Een in Cuba uitgevoerd onderzoek rapporteerde seroconversiepercentages van 94%, 83% en 100% voor respectievelijk Type 1, 2 en 3 met 3 doses IM IPV toegediend op een leeftijd van 6, 10 en 14 weken. Deze seroconversiepercentages waren vergelijkbaar met de seroconversie die werd waargenomen na 2 doses IPV toegediend op een leeftijd van 8 en 16 weken (Type 1: 90%; Type 2: 89%; Type 3: 90%). Daarom wordt verondersteld dat het interval van 1 maand tussen de 3 doses in het EPI-schema een belangrijke bijdrage levert aan de suboptimale immunogeniciteit van f-IPV in vergelijking met de immunogeniciteit die wordt gerapporteerd met het schema van 2, 4 en 6 maanden, dat een Interval van 2 maanden tussen de doses. Als resultaat wordt in deze studie de immunogeniciteit van IM IPV en ID f-IPV, toegediend na 6 en 14 weken, beoordeeld waarbij het interval tussen de doses 2 maanden is.

Verantwoording voor deze studie

Er zijn aanzienlijke risico's verbonden aan het overschakelen van tOPV naar bOPV bij routinematige immunisatie. IM IPV is aanzienlijk duurder dan tOPV en niet zo immunogeen in het induceren van mucosale immuniteit. Dit zijn de belangrijkste redenen die het gebruik van IM IPV in het EPI-schema verhinderen. ID f-IPV heeft een suboptimale immunogeniciteit bij gebruik in het EPI-schema. Daarom moet het polioprogramma de immunogeniciteit van een combinatie van poliovirusvaccins testen, aangezien dit mogelijk de bezorgdheid over de risico's van het gebruik van alleen bOPV en de suboptimale immunogeniciteit van ID f-IPV zou kunnen wegnemen. Eerdere studies hebben aangetoond dat IPV en OPV samen gegeven als een combinatie of opeenvolgend met OPV gevolgd door IPV een hogere seroconversie bereiken dan IPV of OPV alleen en de mucosale immuniteit geïnduceerd door gecombineerd IPV en OPV is vergelijkbaar met die geïnduceerd door OPV. Seroconversie van sequentiële f-IPV en bOPV is echter nog niet vastgesteld. Bijgevolg zal deze studie de immunogeniciteit van een sequentiële dosis f-IPV en bOPV beoordelen. Het combineren van bOPV en f-IPV in een immunisatieschema heeft meerdere voordelen. Ten eerste zal f-IPV helpen bij de ontwikkeling van type 2-immuniteit. Ten tweede is bOPV in combinatie met f-IPV waarschijnlijk meer immunogeen dan alleen f-IPV. Ten slotte zal bOPV waarschijnlijk substantieel bijdragen aan de ontwikkeling van Type 1 en 3 mucosale immuniteit.

Rationale voor de locatie van het onderzoek en de onderzoekspopulatie

Polio-immunisatie in Bangladesh wordt verstrekt via het uitgebreide programma voor immunisatie om een ​​hoge routinedekking te bereiken met 3 doses tOPV bij zuigelingen jonger dan 12 maanden en via nationale immunisatiedagen die gewoonlijk twee keer per jaar worden gehouden. De 3 doses tOPV via routinematige immunisatiediensten worden toegediend aan baby's van 6, 10 en 14 weken oud en de WHO/UNICEF schatten de dekking voor 2010 op 95% met drie doses poliovaccin. Met deze strategieën heeft Bangladesh de endemische overdracht in 2000 onderbroken en met succes uitbraken of herstel van de circulatie na invoer uit buurland India voorkomen. Met de onderbreking van de overdracht van polio bevindt Bangladesh zich op een kritiek moment waarop het stappen moet overwegen om de risico's die gepaard gaan met de opkomst van VDPV2 te verminderen. Daarom is het voordelig om een ​​potentiële nieuwe combinatie van bestaande poliovaccins te testen om de risico's van de opkomst van VDPV2 in Bangladesh te verminderen. De resultaten van de studie zullen van toepassing zijn in Bangladesh en ook belangrijk zijn voor het wereldwijde programma voor de uitroeiing van polio. ICDDR, B heeft jarenlange expertise in het uitvoeren van klinische onderzoeken en heeft een klinische studie naar polio uitgevoerd in de voorgestelde locatie Mirpur, Dhaka. Deze studie rapporteerde een seroconversie van 86% voor Type 1, 97% voor Type 2 en 75% voor Type 3 na 3 doses tOPV op een leeftijd van 6, 10 en 14 weken.