Immunogenicità dei vaccini antipolio inattivati ​​e vivi

Iniziativa globale per l'eradicazione della polio (GPEI)

Nel 1988, l'Assemblea Mondiale della Sanità ha adottato la risoluzione dell'eradicazione della polio entro il 2000. Ciò ha lanciato la Global Polio Eradication Initiative (GPEI), guidata dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), dal Rotary International, dai Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) e dal Fondo di emergenza per l'infanzia delle Nazioni Unite (UNICEF). Le principali strategie per raggiungere l'eradicazione della poliomielite includevano: 1) fornitura di 3-4 dosi di tOPV ai bambini piccoli attraverso programmi di immunizzazione di routine; 2) fornitura di dosi aggiuntive a tutti i bambini < 5 anni di età attraverso campagne di immunizzazione (attività di immunizzazione integrativa o SIA); 3) sorveglianza per tutti i casi di paralisi flaccida acuta nei bambini < 15 anni; e 4) campagne di immunizzazione di rastrellamento a seguito del rilevamento della circolazione del poliovirus.

L'OPV è stato il vaccino di scelta per l'eradicazione della poliomielite grazie al suo basso costo, alla facilità di somministrazione, alla capacità di indurre l'immunità intestinale e alla diffusione nella comunità per favorire l'induzione dell'immunità.

Limitazioni del vaccino antipolio orale trivalente (tOPV)

tOPV è una miscela di tutti e tre i tipi di poliovirus e vi è interferenza tra i ceppi durante la replicazione intestinale. Il tipo 2 interferisce in particolare con l'assorbimento dei tipi 1 e 3. tOPV ha tassi di sieroconversione più elevati nei paesi industrializzati rispetto a quelli nei paesi in via di sviluppo. Uno studio condotto in Brasile e Gambia ha riportato tassi di sieroconversione tOPV dell'85% per il tipo 1, 94% per il tipo 2 e 68% per il tipo 3 con tre dosi di tOPV. Rispetto agli OPV monovalenti, l'OPV trivalente ha tassi di sieroconversione inferiori. Per affrontare le preoccupazioni di una minore efficacia del tOPV per il tipo 1 e il tipo 3 rispetto ai vaccini monovalenti, i vaccini monovalenti sono stati reintrodotti nell'iniziativa per l'eradicazione della poliomielite. Gli OPV monovalenti sono più immunogenici del tOPV. In India, rispetto a due dosi di tOPV somministrate alla nascita e dopo 30 giorni, la sieroconversione tipo-specifica era significativamente più alta con due dosi di mOPV1 (90% vs. 63%) e mOPV3 (84% vs. 52%). In Sud Africa, rispetto a una dose di tOPV somministrata alla nascita, la sieroconversione tipo-specifica era significativamente più alta con una dose di mOPV1 (73% vs. 39%) e mOPV3 (58% vs. 21%).

Mentre la maggiore immunogenicità dei vaccini monovalenti rispetto al vaccino trivalente è altamente auspicabile soprattutto in presenza di un'epidemia di poliovirus causata da un tipo antigenico, i vaccini monovalenti aumentano la complicazione nella selezione del vaccino. Il poliovirus selvaggio di tipo 2 è stato eradicato nel 1999 e attualmente esiste una circolazione globale di poliovirus selvaggio di tipo 1 e 3. Una debole immunizzazione di routine con una scarsa copertura immunitaria porterà a lacune immunitarie contro tutti e tre i tipi di poliovirus. In presenza di focolai di poliovirus di tipo 1 in un paese con debole immunizzazione di routine, l'uso di un vaccino antipoliovirus di tipo 1 monovalente contribuirà a ridurre il divario di immunità al poliovirus di tipo 1, tuttavia, ciò non colmerebbe il divario di immunità esistente al poliovirus di tipo 3 e viceversa. Inoltre, in presenza di un focolaio di poliovirus di tipo 1 e di tipo 3, la selezione del vaccino diventa ulteriormente complicata. Per affrontare queste preoccupazioni, nel programma di eradicazione della polio nel 2010 è stato introdotto l'OPV bivalente (bOPV), una miscela di tipo 1 e tipo 3. L'unico studio clinico pubblicato su bOPV ha riportato che due dosi di bOPV somministrate alla nascita e 30 giorni dopo erano paragonabili in immunogenicità a due dosi di mOPV1 e mOPV3 e significativamente migliori di due dosi di tOPV.

I vaccini antipolio orale sono vaccini virali vivi attenuati e il virus vaccinale nell'OPV può mutare e acquisire neurovirulenza causando paralisi dovuta alla poliomielite paralitica associata al vaccino (VAPP) o a causa della circolazione di poliovirus derivati ​​dal vaccino (cVDPV), in cui il virus vaccinale attenuato non solo acquisisce la capacità di provocare la paralisi, ma può anche circolare in modo simile al poliovirus selvaggio (WPV). Il potenziale del virus del vaccino di acquisire neurovirulenza e causare la poliomielite paralitica è incompatibile con l'eradicazione della poliomielite. Pertanto, l'eradicazione della polio richiederà l'eventuale cessazione di tutti gli OPV.

L'ultimo caso di WPV di tipo 2 (WPV2) è stato segnalato nel 1999 in India. È molto probabile che il virus del vaccino di tipo 2 nel tOPV causi cVDPV e oltre l'80% dei cVDPV nell'ultimo decennio sono stati cVDPV2. Dei 250-500 casi annuali stimati di VAPP, quasi il 40% è dovuto al tipo 2. Pertanto, con l'eradicazione del WPV2 è imperativo dare priorità alla rimozione del tipo 2 contenente OPV.

Ruolo del vaccino antipolio orale bivalente (bOPV) e del vaccino antipolio inattivato (IPV)

La licenza e la disponibilità di OPV bivalente (bOPV) contenente i tipi 1 e 3 offre l'opzione di un OPV che non contiene OPV2. Nessuno studio ha valutato l'immunogenicità del bOPV quando somministrato nel programma di immunizzazione espanso (EPI) a 6, 10 e 14 settimane di età. Inoltre, nessuno studio ha confrontato l'immunogenicità del bOPV con quella del tOPV somministrato a 6, 10 e 14 settimane di età. Pertanto, questo confronto è stato proposto in questo studio con l'inclusione di un braccio bOPV e di un braccio tOPV.

Allo stesso tempo, mentre è stato proposto un passaggio nell'immunizzazione di routine da tOPV a bOPV, ci sono sfide significative che devono essere affrontate prima di implementare questo possibile passaggio. La rimozione dell'OPV di tipo 2 dall'immunizzazione di routine aumenterà rapidamente la percentuale di popolazione suscettibile al tipo 2. Questo a sua volta potrebbe facilitare la trasmissione di cVDPV2 dai paesi che stanno vivendo un focolaio di cVDPV2. Idealmente, tutti i focolai di cVDPV2 dovranno essere fermati prima della sostituzione di tOPV con bOPV. Altrettanto importante è la necessità di sincronizzare la cessazione dell'OPV di tipo 2 a livello globale o regionale per ridurre il rischio di importazione di cVDPV2 da paesi che continuano a utilizzare tOPV. Il gruppo di lavoro IPV dello Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) ha approvato una serie di prerequisiti necessari per la cessazione dell'OPV di tipo 2 e questi includono: convalida formale dell'assenza di WPV2, interruzione del cVDPV2 prima della cessazione dell'OPV2, contenimento in laboratorio di WPV2, disponibilità di bOPV sufficiente per il passaggio e scorte di vaccini orali monovalenti (mOPV) per la risposta all'epidemia. Allo stesso tempo, vi è un chiaro riconoscimento che ci vorrebbero ancora alcuni anni per raggiungere i prerequisiti necessari, mentre l'equilibrio si è già spostato dal beneficio al rischio per l'OPV di tipo 2.

Un'altra potenziale opzione è passare dal tOPV all'IPV, ma l'IPV è sostanzialmente più costoso dell'OPV e non è immunogenico come l'OPV nell'indurre l'immunità della mucosa. Pertanto, il programma di eradicazione della polio sta esplorando modi per rendere l'IPV conveniente per l'eradicazione della polio che includa la riduzione del numero di dosi di IPV, la riduzione del contenuto di antigene per ciascuna dose, la produzione di IPV nei paesi in via di sviluppo e l'ottimizzazione di altri processi di produzione. Uno dei possibili metodi per ridurre il contenuto di antigene di ciascuna dose di IPV consiste nell'utilizzare un'iniezione frazionata di IPV (f-IPV) di un quinto della dose standard di IPV somministrata per via intradermica. Rispetto all'iniezione intramuscolare di IPV, sembra che f-IPV abbia un'immunogenicità subottimale quando somministrato a 6, 10 e 14 settimane di età (programma EPI) [ID f-IPV vs IM IPV: Tipo 1: 53% vs 89%; Tipo 2: 85% vs 96%; Tipo 3: 69% vs 99%] sebbene l'immunogenicità sia comparabile quando somministrato a 2, 4 e 6 mesi di età [ID f-IPV vs IPV IM: Tipo 1: 97% vs 100%; Tipo 2: 96% vs 100%; Tipo 3: 98% vs 100%]. Studi precedenti hanno riportato che l'intervallo tra dosi multiple di IPV svolge un ruolo importante nell'immunogenicità di IPV 11. Uno studio condotto a Cuba ha riportato tassi di sieroconversione del 94%, 83% e 100% rispettivamente per il tipo 1, 2 e 3 con 3 dosi di IPV IM somministrate a 6, 10 e 14 settimane di età. Questi tassi di sieroconversione erano simili alla sieroconversione osservata dopo 2 dosi di IPV somministrate a 8 e 16 settimane di età (Tipo 1: 90%; Tipo 2: 89%; Tipo 3: 90%). Pertanto, si ipotizza che l'intervallo di 1 mese tra le 3 dosi nella schedula EPI contribuisca maggiormente all'immunogenicità subottimale di f-IPV rispetto all'immunogenicità riportata con la schedula a 2, 4 e 6 mesi, che ha un Intervallo di 2 mesi tra le dosi. Come risultato in questo studio si sta valutando l'immunogenicità di IM IPV e ID f-IPV somministrati a 6 e 14 settimane dove l'intervallo tra le dosi è di 2 mesi.

Giustificazione per questo studio

Esistono rischi significativi associati al passaggio da tOPV a bOPV nell'immunizzazione di routine. L'IPV IM è sostanzialmente più costoso del tOPV e non altrettanto immunogenico nell'indurre l'immunità della mucosa. Questi sono i motivi principali che impediscono l'uso di IM IPV nel programma EPI. ID f-IPV ha un'immunogenicità subottimale se utilizzato nel programma EPI. Pertanto, il programma antipolio deve testare l'immunogenicità della combinazione di vaccini contro il poliovirus in quanto ciò potrebbe potenzialmente affrontare le preoccupazioni sui rischi dell'uso del solo bOPV e l'immunogenicità subottimale dell'ID f-IPV. Studi precedenti hanno dimostrato che IPV e OPV somministrati insieme in combinazione o in sequenza con OPV seguito da IPV raggiungono una sieroconversione più elevata rispetto a IPV o OPV da soli e l'immunità della mucosa indotta da IPV e OPV combinati è simile a quella indotta da OPV. Tuttavia, la sieroconversione di f-IPV sequenziale e bOPV non è stata ancora determinata. Di conseguenza, questo studio valuterà l'immunogenicità di una dose sequenziale di f-IPV e bOPV. La combinazione di bOPV e f-IPV in un programma di immunizzazione presenta molteplici vantaggi. In primo luogo, f-IPV aiuterà lo sviluppo dell'immunità di tipo 2. In secondo luogo, è probabile che bOPV combinato con f-IPV sia più immunogenico del solo f-IPV. Infine, è probabile che bOPV contribuisca in modo sostanziale allo sviluppo dell'immunità della mucosa di tipo 1 e 3.

Razionale per l'ubicazione dello studio e la popolazione dello studio

L'immunizzazione contro la poliomielite in Bangladesh viene fornita attraverso il programma ampliato sull'immunizzazione per ottenere un'elevata copertura di routine con 3 dosi di tOPV nei bambini di età inferiore ai 12 mesi e attraverso le giornate di immunizzazione nazionale che di solito si svolgono due volte l'anno. Le 3 dosi di tOPV attraverso i servizi di immunizzazione di routine vengono somministrate ai bambini di 6, 10 e 14 settimane di età e l'OMS/UNICEF stimano una copertura del 95% per il 2010 con tre dosi di vaccino antipolio. Con queste strategie, il Bangladesh ha interrotto la trasmissione endemica nel 2000 e ha prevenuto con successo le epidemie o il ripristino della circolazione a seguito delle importazioni dalla vicina India. Con l'interruzione della trasmissione della poliomielite, il Bangladesh si trova in un momento critico in cui deve prendere in considerazione misure per ridurre i rischi associati all'insorgenza di VDPV2. Pertanto, è vantaggioso testare una potenziale nuova combinazione di vaccini antipolio esistenti per ridurre i rischi di insorgenza di VDPV2 in Bangladesh. I risultati dello studio saranno applicabili in Bangladesh oltre che importanti per il programma globale di eradicazione della polio. ICDDR, B ha una lunga esperienza nella conduzione di studi clinici e ha condotto uno studio clinico sulla poliomielite nel sito proposto Mirpur, Dhaka. Questo studio ha riportato una sieroconversione dell'86% per il Tipo 1, del 97% per il Tipo 2 e del 75% per il Tipo 3 dopo 3 dosi di tOPV a 6, 10 e 14 settimane di età.