Immunogenität von inaktivierten und lebenden Polio-Impfstoffen

Globale Initiative zur Ausrottung der Kinderlähmung (GPEI)

1988 verabschiedete die Weltgesundheitsversammlung die Resolution zur Ausrottung der Kinderlähmung bis 2000. Damit wurde die Global Polio Eradication Initiative (GPEI) ins Leben gerufen, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO), Rotary International, den US-Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) und dem Kinderhilfswerk der Vereinten Nationen (UNICEF) angeführt wird. Die Hauptstrategien zur Ausrottung der Kinderlähmung umfassten: 1) Bereitstellung von 3-4 Dosen tOPV für Kleinkinder durch routinemäßige Impfprogramme; 2) Bereitstellung zusätzlicher Dosen für alle Kinder < 5 Jahre durch Impfkampagnen (ergänzende Immunisierungsaktivitäten oder SIAs); 3) Überwachung aller Fälle von akuter schlaffer Lähmung bei Kindern < 15 Jahren; und 4) Aufräum-Impfkampagnen nach dem Nachweis einer Poliovirus-Zirkulation.

OPV war der Impfstoff der Wahl für die Ausrottung von Polio aufgrund seiner niedrigen Kosten, seiner einfachen Verabreichung, seiner Fähigkeit, eine intestinale Immunität zu induzieren und sich in der Gemeinschaft zu verbreiten, um die Induktion der Immunität zu unterstützen.

Einschränkungen des trivalenten oralen Polio-Impfstoffs (tOPV)

tOPV ist eine Mischung aus allen drei Arten von Polioviren, und es gibt eine Interferenz zwischen den Stämmen während der intestinalen Replikation. Typ 2 stört insbesondere die Aufnahme der Typen 1 und 3. tOPV hat in Industrieländern höhere Serokonversionsraten als in Entwicklungsländern. Eine in Brasilien und Gambia durchgeführte Studie berichtete tOPV-Serokonversionsraten von 85 % für Typ 1, 94 % für Typ 2 und 68 % für Typ 3 mit drei tOPV-Dosen. Im Vergleich zu monovalenten OPVs hat trivalentes OPV niedrigere Serokonversionsraten. Um Bedenken hinsichtlich einer geringeren Wirksamkeit von tOPV für Typ 1 und Typ 3 im Vergleich zu monovalenten Impfstoffen auszuräumen, wurden monovalente Impfstoffe wieder in die Polio-Eradikationsinitiative aufgenommen. Monovalente OPVs sind immunogener als tOPV. In Indien war die typspezifische Serokonversion im Vergleich zu zwei Dosen von tOPV, die bei der Geburt und nach 30 Tagen verabreicht wurden, bei zwei Dosen von mOPV1 (90 % vs. 63 %) und mOPV3 (84 % vs. 52 %) signifikant höher. In Südafrika war die typspezifische Serokonversion im Vergleich zu einer bei der Geburt verabreichten tOPV-Dosis bei einer Dosis von mOPV1 (73 % vs. 39 %) und mOPV3 (58 % vs. 21 %) signifikant höher.

Während die höhere Immunogenität von monovalenten Impfstoffen im Vergleich zu trivalenten Impfstoffen sehr wünschenswert ist, insbesondere in Gegenwart eines Poliovirus-Ausbruchs, der durch einen antigenen Typ verursacht wird, erhöhen die monovalenten Impfstoffe die Komplikation bei der Impfstoffauswahl. Das Wildtyp-2-Poliovirus wurde 1999 ausgerottet, und derzeit zirkulieren weltweit die Wild-Polioviren Typ 1 und 3. Eine schwache routinemäßige Immunisierung mit einer geringen Durchimpfungsrate führt zu Immunitätslücken gegen alle drei Arten von Polioviren. Bei einem Ausbruch des Typ-1-Poliovirus in einem Land mit schwacher Routineimmunisierung wird die Verwendung eines monovalenten Typ-1-Poliovirus-Impfstoffs dazu beitragen, die Immunitätslücke gegen das Typ-1-Poliovirus zu verringern, dies würde jedoch nicht die bestehende Immunitätslücke gegen das Typ-3-Poliovirus schließen und umgekehrt. Darüber hinaus wird die Impfstoffauswahl bei einem Ausbruch von Typ-1- und Typ-3-Polioviren weiter kompliziert. Um diese Bedenken auszuräumen, wurde 2010 bivalentes OPV (bOPV), eine Mischung aus Typ 1 und Typ 3, in das Polio-Eradikationsprogramm aufgenommen. Die einzige veröffentlichte klinische Studie zu bOPV berichtete, dass zwei Dosen von bOPV, die bei der Geburt und 30 Tage später verabreicht wurden, in der Immunogenität mit zwei Dosen von mOPV1 und mOPV3 vergleichbar und signifikant besser als zwei Dosen von tOPV waren.

Orale Poliovirus-Impfstoffe sind attenuierte virale Lebendimpfstoffe, und das Impfvirus in OPV kann mutieren und eine Neurovirulenz erwerben, die Lähmungen verursacht, entweder aufgrund von impfstoffassoziierter paralytischer Polio (VAPP) oder aufgrund von zirkulierenden impfstoffabgeleiteten Polioviren (cVDPV), in denen das attenuierte Impfvirus erwirbt nicht nur die Fähigkeit, Lähmungen zu verursachen, sondern kann auch ähnlich wie das Polio-Wildvirus (WPV) zirkulieren. Das Potenzial des Impfvirus, Neurovirulenz zu erlangen und paralytische Poliomyelitis zu verursachen, ist mit der Ausrottung von Polio nicht vereinbar. Daher erfordert die Ausrottung von Polio die Einstellung aller OPVs.

Der letzte Fall von WPV Typ 2 (WPV2) wurde 1999 in Indien gemeldet. Typ-2-Impfvirus in tOPV verursacht höchstwahrscheinlich cVDPVs, und über 80 % der cVDPVs in den letzten zehn Jahren waren cVDPV2. Von den geschätzten 250–500 VAPP-Fällen pro Jahr sind fast 40 % auf Typ 2 zurückzuführen. Daher ist es bei der Eradikation von WPV2 zwingend erforderlich, der Entfernung von Typ 2-haltigen OPV Vorrang einzuräumen.

Rolle des bivalenten oralen Polio-Impfstoffs (bOPV) und des inaktivierten Polio-Impfstoffs (IPV)

Die Lizenzierung und Verfügbarkeit von bivalentem OPV (bOPV), das Typ 1 und 3 enthält, bietet die Option eines OPV, das kein OPV2 enthält. Keine Studien haben die Immunogenität von bOPV untersucht, wenn es im Rahmen des erweiterten Immunisierungsprogramms (EPI) im Alter von 6, 10 und 14 Wochen verabreicht wurde. Darüber hinaus haben keine Studien die Immunogenität von bOPV mit der von tOPV bei Verabreichung im Alter von 6, 10 und 14 Wochen verglichen. Daher wurde dieser Vergleich in dieser Studie unter Einbeziehung eines bOPV- und eines tOPV-Arms vorgeschlagen.

Obwohl eine Umstellung der routinemäßigen Immunisierung von tOPV auf bOPV vorgeschlagen wurde, müssen gleichzeitig erhebliche Herausforderungen angegangen werden, bevor diese mögliche Umstellung umgesetzt wird. Das Entfernen von Typ-2-OPV aus der routinemäßigen Immunisierung wird den Anteil der Bevölkerung, die für Typ-2 anfällig ist, schnell erhöhen. Dies wiederum könnte die Übertragung von cVDPV2 aus Ländern erleichtern, in denen ein cVDPV2-Ausbruch aufgetreten ist. Idealerweise müssen alle cVDPV2-Ausbrüche gestoppt werden, bevor tOPV durch bOPV ersetzt wird. Ebenso wichtig ist die Notwendigkeit einer globalen oder regionalen Synchronisierung der Einstellung des Typ-2-OPV, um das Risiko einer cVDPV2-Einschleppung aus Ländern zu verringern, die weiterhin tOPV verwenden. Die IPV-Arbeitsgruppe der Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) hat eine Reihe notwendiger Voraussetzungen für das Beenden von Typ-2-OPV gebilligt, darunter: formelle Validierung der Abwesenheit von WPV2, Unterbrechung von cVDPV2 vor dem Beenden von OPV2, Laboreindämmung von WPV2, Verfügbarkeit von ausreichend bOPV für die Umstellung und Bevorratung von monovalenten oralen Impfstoffen (mOPV) für die Ausbruchsreaktion. Gleichzeitig wird klar erkannt, dass es noch einige Jahre dauern würde, um die notwendigen Voraussetzungen zu schaffen, während sich das Gleichgewicht bereits von Nutzen zu Risiko für Typ-2-OPV verschoben hat.

Eine weitere mögliche Option ist der Wechsel von tOPV zu IPV, aber IPV ist wesentlich teurer als OPV und nicht so immunogen wie OPV bei der Induktion einer Schleimhautimmunität. Daher untersucht das Polio-Ausrottungsprogramm Möglichkeiten, IPV für die Polio-Ausrottung erschwinglich zu machen, darunter die Reduzierung der Anzahl der IPV-Dosen, die Reduzierung des Antigengehalts für jede Dosis, die Herstellung von IPV in Entwicklungsländern und die Optimierung anderer Produktionsprozesse. Eines der möglichen Verfahren zur Verringerung des Antigengehalts jeder IPV-Dosis ist die Verwendung einer fraktionierten Injektion von IPV (f-IPV) von einem Fünftel der IPV-Standarddosis, die intradermal verabreicht wird. Im Vergleich zur intramuskulären Injektion von IPV scheint f-IPV eine suboptimale Immunogenität zu haben, wenn es im Alter von 6, 10 und 14 Wochen verabreicht wird (EPI-Schema) [ID f-IPV vs. IM IPV: Typ 1: 53 % vs 89 %; Typ 2: 85 % vs. 96 %; Typ 3: 69 % vs. 99 %], obwohl die Immunogenität bei Verabreichung im Alter von 2, 4 und 6 Monaten vergleichbar ist [ID f-IPV vs. IM IPV: Typ 1: 97 % vs. 100 %; Typ 2: 96 % gegenüber 100 %; Typ 3: 98 % gegenüber 100 %]. Frühere Studien haben berichtet, dass das Intervall zwischen mehreren Dosen von IPV eine wichtige Rolle bei der Immunogenität von IPV 11 spielt. Eine in Kuba durchgeführte Studie berichtete Serokonversionsraten von 94 %, 83 % und 100 % für Typ 1, 2 bzw. 3 mit 3 Dosen von IM IPV, die im Alter von 6, 10 und 14 Wochen verabreicht wurden. Diese Serokonversionsraten waren ähnlich der Serokonversion, die nach 2 IPV-Dosen im Alter von 8 und 16 Wochen beobachtet wurde (Typ 1: 90 %; Typ 2: 89 %; Typ 3: 90 %). Daher wird die Hypothese aufgestellt, dass das 1-Monats-Intervall zwischen den 3 Dosen im EPI-Plan einen wesentlichen Beitrag zur suboptimalen Immunogenität von f-IPV im Vergleich zu der Immunogenität leistet, die mit dem 2-, 4- und 6-Monats-Plan berichtet wurde, der a 2-Monats-Intervall zwischen den Dosen. Als Ergebnis wird in dieser Studie die Immunogenität von IM IPV und ID f-IPV, verabreicht nach 6 und 14 Wochen, bewertet, wobei das Intervall zwischen den Dosen 2 Monate beträgt.

Begründung für diese Studie

Die Umstellung von tOPV auf bOPV im Rahmen der Routineimpfung ist mit erheblichen Risiken verbunden. IM IPV ist wesentlich teurer als tOPV und nicht so immunogen bei der Induktion der Schleimhautimmunität. Dies sind die Hauptgründe, die die Verwendung von IM IPV im EPI-Zeitplan verhindern. ID f-IPV hat eine suboptimale Immunogenität, wenn es im EPI-Plan verwendet wird. Daher muss das Polio-Programm die Immunogenität einer Kombination von Poliovirus-Impfstoffen testen, da dies möglicherweise Bedenken hinsichtlich der Risiken der alleinigen Verwendung von bOPV und der suboptimalen Immunogenität von ID f-IPV ausräumen könnte. Frühere Studien haben gezeigt, dass IPV und OPV, die zusammen als Kombination oder nacheinander mit OPV verabreicht werden, gefolgt von IPV, eine höhere Serokonversion erreichen als IPV oder OPV allein, und dass die durch kombiniertes IPV und OPV induzierte Schleimhautimmunität ähnlich der durch OPV induzierten ist. Die Serokonversion von sequentiellem f-IPV und bOPV wurde jedoch noch nicht bestimmt. Folglich wird diese Studie die Immunogenität einer aufeinanderfolgenden Dosis von f-IPV und bOPV bewerten. Die Kombination von bOPV und f-IPV in einem Immunisierungsplan hat mehrere Vorteile. Erstens wird f-IPV die Entwicklung einer Typ-2-Immunität unterstützen. Zweitens ist bOPV in Kombination mit f-IPV wahrscheinlich immunogener als f-IPV allein. Schließlich trägt bOPV wahrscheinlich wesentlich zur Entwicklung der mukosalen Immunität von Typ 1 und 3 bei.

Begründung für den Ort der Studie und die Studienpopulation

Die Polio-Impfung in Bangladesch wird durch das erweiterte Impfprogramm bereitgestellt, um eine hohe routinemäßige Abdeckung mit 3 Dosen tOPV bei Säuglingen unter 12 Monaten zu erreichen, und durch nationale Impftage, die normalerweise zweimal im Jahr stattfinden. Die 3 Dosen tOPV durch routinemäßige Impfdienste werden Säuglingen im Alter von 6, 10 und 14 Wochen verabreicht, und WHO/UNICEF schätzen die Abdeckung von 95 % für 2010 mit drei Dosen Polio-Impfstoff. Mit diesen Strategien unterbrach Bangladesch im Jahr 2000 die endemische Übertragung und verhinderte erfolgreich Ausbrüche oder die Wiederherstellung der Zirkulation nach Importen aus dem benachbarten Indien. Mit der Unterbrechung der Polio-Übertragung befindet sich Bangladesch an einem kritischen Punkt, an dem es Schritte in Betracht ziehen muss, um die mit dem Auftreten von VDPV2 verbundenen Risiken zu verringern. Daher ist es vorteilhaft, eine potenzielle neue Kombination bestehender Polio-Impfstoffe zu testen, um das Risiko des Auftretens von VDPV2 in Bangladesch zu verringern. Die Ergebnisse der Studie werden in Bangladesch anwendbar und für das weltweite Programm zur Ausrottung der Kinderlähmung wichtig sein. ICDDR, B verfügt über langjährige Erfahrung in der Durchführung klinischer Studien und hat eine klinische Studie zu Polio am vorgeschlagenen Standort Mirpur, Dhaka, durchgeführt. Diese Studie berichtete eine Serokonversion von 86 % für Typ 1, 97 % für Typ 2 und 75 % für Typ 3 nach 3 tOPV-Dosen im Alter von 6, 10 und 14 Wochen.