Inaktivoitujen ja elävien poliorokotteiden immunogeenisyys

Maailmanlaajuinen polion hävittämisaloite (GPEI)

Vuonna 1988 Maailman terveyskokous hyväksyi päätöksen polion hävittämisestä vuoteen 2000 mennessä. Tämä käynnisti Global Polio Eradication Initiativen (GPEI), jota johtavat Maailman terveysjärjestö (WHO), Rotary International, Yhdysvaltain tautien valvonta- ja ehkäisykeskukset (CDC) ja Yhdistyneiden Kansakuntien lasten hätärahasto (UNICEF). Tärkeimmät strategiat polion hävittämiseksi sisälsivät: 1) 3-4 tOPV-annoksen antaminen nuorille imeväisille rutiininomaisten rokotusohjelmien kautta; 2) lisäannosten antaminen kaikille alle 5-vuotiaille lapsille rokotuskampanjoiden avulla (lisäimmunisointitoimet tai SIA:t); 3) kaikkien alle 15-vuotiaiden lasten akuutin velttohalvauksen seuranta; ja 4) mop-up-immunisointikampanjat polioviruksen leviämisen havaitsemisen jälkeen.

OPV oli paras rokote polion hävittämiseen sen halpojen kustannusten, helppokäyttöisyytensä, kykynsä indusoida suoliston immuniteettia ja yhteisössä leviämisen vuoksi immuniteetin indusoinnissa.

Trivalentin oraalisen poliorokotteen (tOPV) rajoitukset

tOPV on seos kaikista kolmesta poliovirustyypistä, ja kantojen välillä on häiriöitä suoliston replikaation aikana. Tyyppi 2 häiritsee erityisesti tyyppien 1 ja 3 imeytymistä. tOPV:n serokonversioaste on korkeampi teollisuusmaissa kuin kehitysmaissa. Brasiliassa ja Gambiassa tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että tOPV:n serokonversioaste oli 85 % tyypin 1 kohdalla, 94 % tyypin 2 osalta ja 68 % tyypin 3 osalta kolmella tOPV-annoksella. Verrattuna monovalenttisiin OPV: hin, kolmiarvoisella OPV:llä on alhaisempi serokonversioprosentti. Yksiarvoiset rokotteet otettiin uudelleen käyttöön polion hävittämisaloitteessa, jotta voidaan ratkaista tOPV:n heikompi tehokkuus tyypin 1 ja tyypin 3 kohdalla monovalenttisiin rokotteisiin verrattuna. Yksiarvoiset OPV:t ovat immunogeenisempiä kuin tOPV. Intiassa verrattuna kahteen tOPV-annokseen syntymän yhteydessä ja 30 päivän jälkeen, tyyppispesifinen serokonversio oli merkittävästi korkeampi kahdella mOPV1-annoksella (90 % vs. 63 %) ja mOPV3:lla (84 % vs. 52 %). Etelä-Afrikassa, verrattuna yhteen syntymän yhteydessä annettuun tOPV-annokseen, tyyppispesifinen serokonversio oli merkittävästi korkeampi yhdellä mOPV1-annoksella (73 % vs. 39 %) ja mOPV3:lla (58 % vs. 21 %).

Vaikka yksiarvoisten rokotteiden korkeampi immunogeenisyys verrattuna kolmiarvoisiin rokotteisiin on erittäin toivottavaa, erityisesti yhden antigeenityypin aiheuttaman poliovirusepidemian läsnä ollessa, monovalenttiset rokotteet lisäävät komplikaatioita rokotteen valinnassa. Villi tyypin 2 poliovirus hävitettiin vuonna 1999, ja tällä hetkellä villi poliovirustyyppi 1 ja 3 on maailmanlaajuisesti liikkeellä. Heikko rutiini-immunisaatio huonolla immunisaatiokattavuudella johtaa immuniteettipuutteisiin kaikkia kolmea poliovirustyyppiä vastaan. Tyypin 1 poliovirusepidemian esiintyessä maassa, jossa rutiini immunisaatio on heikko, monovalenttisen tyypin 1 poliovirusrokotteen käyttö vähentää immuniteettieroa tyypin 1 poliovirukselle, mutta tämä ei poistaisi olemassa olevaa immuniteettivajetta tyypin 3 poliovirusta vastaan. ja päinvastoin. Lisäksi tyypin 1 ja tyypin 3 poliovirusepidemian esiintyessä rokotteen valinta vaikeutuu entisestään. Näiden huolenaiheiden ratkaisemiseksi kaksiarvoinen OPV (bOPV), tyypin 1 ja tyypin 3 seos, otettiin käyttöön polion hävittämisohjelmassa vuonna 2010. Ainoa julkaistu kliininen bOPV-tutkimus raportoi, että kaksi syntymän yhteydessä ja 30 päivää myöhemmin annettua bOPV-annosta oli immunogeenisyydeltään verrattavissa kahteen mOPV1- ja mOPV3-annokseen ja huomattavasti parempi kuin kaksi tOPV-annosta.

Oraaliset poliovirusrokotteet ovat eläviä heikennettyjä virusrokotteita ja rokotevirus OPV:ssä voi mutatoitua ja saada neurovirulenssia aiheuttaen halvaantumisen joko rokotteeseen liittyvän paralyyttisen polion (VAPP) tai kiertävien rokotteperäisten poliovirusten (cVDPV) vuoksi, joissa vamma-virus heikentää ei vain saa kykyä aiheuttaa halvaantumista, vaan voi myös kiertää villin polioviruksen (WPV) tavoin. Rokoteviruksen mahdollisuus saada neurovirulenssia ja aiheuttaa paralyyttistä poliomyeliittiä ei sovi yhteen polion hävittämisen kanssa. Siksi polion hävittäminen edellyttää lopulta kaikkien OPV:iden lopettamista.

Viimeinen tyypin 2 WPV (WPV2) -tapaus raportoitiin vuonna 1999 Intiassa. Tyypin 2 rokotevirus tOPV:ssa aiheuttaa todennäköisimmin cVDPV:itä, ja yli 80 % cVDPV:istä viimeisen vuosikymmenen aikana on ollut cVDPV2:ta. Arvioidusta 250-500 vuotuisesta VAPP-tapauksesta lähes 40 % johtuu tyypistä 2. Näin ollen WPV2:n hävittämisen yhteydessä on välttämätöntä priorisoida tyyppiä 2 sisältävän OPV:n poistaminen.

Kaksiarvoisen oraalisen poliorokotteen (bOPV) ja inaktivoidun poliorokotteen (IPV) rooli

Tyyppejä 1 ja 3 sisältävien bivalenttien OPV:n (bOPV) lisensointi ja saatavuus tarjoaa mahdollisuuden OPV:hen, joka ei sisällä OPV2:ta. Yhdessäkään tutkimuksessa ei ole arvioitu bOPV:n immunogeenisyyttä, kun sitä annettiin laajennetun immunisointiohjelman (EPI) mukaisesti 6, 10 ja 14 viikon iässä. Lisäksi missään tutkimuksissa ei ole verrattu bOPV:n immunogeenisyyttä tOPV:n immunogeenisyyteen, kun sitä annettiin 6, 10 ja 14 viikon iässä. Näin ollen tätä vertailua on ehdotettu tässä tutkimuksessa sisältäen bOPV- ja tOPV-haaran.

Samaan aikaan, vaikka rutiininomaisen immunisoinnin vaihtamista tOPV:sta bOPV:hen on ehdotettu, on olemassa merkittäviä haasteita, joihin on puututtava ennen tämän mahdollisen muutoksen toteuttamista. Tyypin 2 OPV:n poistaminen rutiininomaisesta immunisaatiosta lisää nopeasti tyypille 2 alttiiden populaatioiden osuutta. Tämä puolestaan ​​voisi helpottaa cVDPV2:n siirtymistä maista, joissa on cVDPV2-epidemia. Ihannetapauksessa kaikki cVDPV2-epidemiat on lopetettava ennen tOPV:n korvaamista bOPV:lla. Yhtä tärkeä on tarve synkronoida tyypin 2 OPV:n lopettaminen maailmanlaajuisesti tai alueellisesti, jotta voidaan vähentää cVDPV2:n tuonnin riskiä maista, jotka jatkavat tOPV:n käyttöä. Immunisaatioiden strategisen neuvoa-antavan asiantuntijaryhmän (SAGE) IPV-työryhmä on hyväksynyt joukon välttämättömiä ennakkoehtoja tyypin 2 OPV:n lopettamiselle. Näitä ovat: WPV2:n puuttumisen virallinen validointi, cVDPV2:n keskeyttäminen ennen OPV2:n lopettamista, laboratorion eristäminen. WPV2:sta, riittävän bOPV:n saatavuus vaihtoon ja monovalenttisten oraalisten rokotteiden (mOPV) varasto epidemiareaktiota varten. Samalla tunnustetaan selkeästi, että tarvittavien edellytysten saavuttaminen vie vielä muutaman vuoden, kun tasapaino on jo siirtynyt hyödystä riskiin tyypin 2 OPV:lle.

Toinen mahdollinen vaihtoehto on vaihtaa tOPV:sta IPV:hen, mutta IPV on huomattavasti kalliimpi kuin OPV, eikä se ole yhtä immunogeeninen kuin OPV limakalvon immuniteetin indusoinnissa. Tästä syystä polion hävittämisohjelmassa tutkitaan tapoja tehdä IPV:stä kohtuuhintainen polion hävittämiseen, mukaan lukien IPV-annosten määrän vähentäminen, kunkin annoksen antigeenipitoisuuden vähentäminen, IPV:n valmistus kehitysmaissa ja muiden tuotantoprosessien optimointi. Yksi mahdollisista menetelmistä pienentää kunkin IPV-annoksen antigeenipitoisuutta on käyttää IPV:n (f-IPV) fraktioinjektiota viidesosasta ihonsisäisesti annetusta IPV-standardin annoksesta. Verrattuna lihaksensisäiseen IPV-injektioon näyttää siltä, ​​että f-IPV:n immunogeenisyys ei ole optimaalinen, kun sitä annetaan 6, 10 ja 14 viikon iässä (EPI-ohjelma) [ID f-IPV vs IM IPV: tyyppi 1: 53 % vs. 89 %; Tyyppi 2: 85 % vs 96 %; Tyyppi 3: 69 % vs 99 %], vaikka immunogeenisyys on vertailukelpoinen 2, 4 ja 6 kuukauden iässä annettuna [ID f-IPV vs IM IPV: Tyyppi 1: 97 % vs 100 %; Tyyppi 2: 96 % vs 100 %; Tyyppi 3: 98 % vs 100 %]. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet, että useiden IPV-annosten välillä on tärkeä rooli IPV 11:n immunogeenisyydessä. Kuubassa tehdyssä tutkimuksessa tyypin 1, 2 ja 3 serokonversioaste oli 94 %, 83 % ja 100 %, kun 3 annosta IM IPV:tä annettiin 6, 10 ja 14 viikon iässä. Nämä serokonversionopeudet olivat samanlaisia ​​kuin serokonversio, joka havaittiin kahden IPV-annoksen jälkeen 8 ja 16 viikon iässä (tyyppi 1: 90 %; tyyppi 2: 89 %; tyyppi 3: 90 %). Tästä syystä oletetaan, että yhden kuukauden aikaväli kolmen annoksen välillä EPI-ohjelmassa on merkittävä tekijä f-IPV:n suboptimaalisessa immunogeenisyydessä verrattuna 2, 4 ja 6 kuukauden hoito-ohjelmassa raportoituun immunogeenisuuteen, jolla on 2 kuukauden tauko annosten välillä. Tämän tutkimuksen tuloksena arvioidaan 6 ja 14 viikon kohdalla annettujen IM IPV:n ja ID f-IPV:n immunogeenisuutta, kun annosten välinen aika on 2 kuukautta.

Perustelut tälle tutkimukselle

Rutiininomaisessa immunisaatiossa siirtymiseen tOPV:sta bOPV:hen liittyy merkittäviä riskejä. IM IPV on huomattavasti kalliimpi kuin tOPV, eikä se ole yhtä immunogeeninen indusoimaan limakalvon immuniteettia. Nämä ovat tärkeimmät syyt, jotka estävät IM IPV:n käytön EPI-aikataulussa. ID f-IPV:n immunogeenisyys ei ole optimaalinen, kun sitä käytetään EPI-aikataulussa. Siksi polio-ohjelman on testattava poliovirusrokotteiden yhdistelmän immunogeenisyys, koska tämä voisi mahdollisesti käsitellä pelkän bOPV:n käytön riskejä ja ID f-IPV:n suboptimaalista immunogeenisuutta. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että IPV ja OPV annettuna yhdessä yhdistelmänä tai peräkkäin OPV:n kanssa, jota seuraa IPV, saavuttaa korkeamman serokonversion kuin IPV tai OPV yksinään, ja yhdistetyn IPV:n ja OPV:n indusoima limakalvon immuniteetti on samanlainen kuin OPV:n indusoima. Peräkkäisten f-IPV:n ja bOPV:n serokonversiota ei kuitenkaan ole vielä määritetty. Näin ollen tämä tutkimus arvioi f-IPV:n ja bOPV:n peräkkäisen annoksen immunogeenisyyden. bOPV:n ja f-IPV:n yhdistämisellä rokotusohjelmassa on useita etuja. Ensinnäkin f-IPV auttaa tyypin 2 immuniteetin kehittymisessä. Toiseksi bOPV yhdistettynä f-IPV:hen on todennäköisesti immunogeenisempi kuin f-IPV yksinään. Lopuksi, bOPV vaikuttaa todennäköisesti olennaisesti tyypin 1 ja 3 limakalvoimmuniteetin kehittymiseen.

Tutkimuksen sijainnin ja tutkimuspopulaation perustelut

Bangladeshissa polioimmunisaatio tarjotaan laajennetun rokotusohjelman kautta, jotta saavutetaan korkea rutiinikattavuus kolmella tOPV-annoksella alle 12 kuukauden ikäisille vauvoille, sekä kansallisten rokotuspäivien kautta, jotka järjestetään yleensä kahdesti vuodessa. Kolme tOPV-annosta rutiininomaisten immunisaatiopalvelujen kautta annetaan vauvoille 6, 10 ja 14 viikon iässä, ja WHO/UNICEF arvioi kattavuuden olevan 95 % vuonna 2010 kolmella poliorokoteannoksella. Näillä strategioilla Bangladesh keskeytti endeemisen leviämisen vuonna 2000 ja on onnistuneesti estänyt epidemioiden puhkeamisen tai leviämisen uudelleen palautumisen naapurivaltiosta Intiasta tapahtuneen tuonnin jälkeen. Polion leviämisen keskeytymisen vuoksi Bangladesh on kriittisessä vaiheessa, jossa sen on harkittava toimenpiteitä VDPV2:n esiintymiseen liittyvien riskien vähentämiseksi. Siksi on edullista testata mahdollista uutta olemassa olevien poliorokotteiden yhdistelmää VDPV2:n ilmaantumisen riskin vähentämiseksi Bangladeshissa. Tutkimuksen tulokset ovat sovellettavissa Bangladeshissa sekä tärkeitä maailmanlaajuisen polion hävittämisohjelman kannalta. ICDDR, B:llä on pitkäaikainen asiantuntemus kliinisten kokeiden suorittamisesta, ja se on suorittanut polion kliinisen tutkimuksen ehdotetussa Mirpurissa, Dhakassa. Tämä tutkimus raportoi serokonversion, joka oli 86 % tyypin 1 kohdalla, 97 % tyypin 2 osalta ja 75 % tyypin 3 osalta kolmen tOPV-annoksen jälkeen 6, 10 ja 14 viikon iässä.