Třídílná studie ke stanovení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky GSK1322322 u zdravých dobrovolníků a zdravých mužských japonských subjektů

Kritéria pro zařazení

• Alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza a bilirubin <=1,5 x horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionovaný a přímý bilirubin <35 %) při screeningu a kontrole.
• Zdravé, jak určí odpovědný a zkušený lékař na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a EKG. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen podle uvážení zkoušejícího pouze v případě, že je nepravděpodobné, že by nález zavedl další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie.
• Část A: Muž nebo žena (nefertilní) ve věku od 18 do 65 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Část A: Subjekt ženského pohlaví je způsobilý k účasti, pokud je potenciálně neplodný definovaný jako ženy před menopauzou s dokumentovanou podvazem vejcovodů nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) >40 mili mezinárodních jednotek (MlU)/mililitr (ml) a estradiol <40 pikogramů [pg]/ml (<147 pikomolů [pmol]/litr [L]) je potvrzující].
• Část B a C: Japonci jsou definováni jako narození v Japonsku, čtyři etnické japonské prarodiče, držitelé japonského pasu nebo dokladů totožnosti a schopnost mluvit japonsky. Japonci by také měli žít mimo Japonsko po dobu kratší než 10 let. Subjekty by měly pravidelně konzumovat typickou japonskou stravu.
• Část B a C: Muži ve věku od 20 do 65 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Subjekty s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce. Toto kritérium musí být dodržováno od doby první dávky studovaného léku až do poslední následné návštěvy.
• Tělesná hmotnost >=45,0 kilogramů a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,5 až 29,9 kg/metr^2 (včetně).
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• Trvání QT korigované na srdeční frekvenci podle Bazettova vzorce (QTcB) <=450 milisekund (ms); nebo QTcB < 480 ms u subjektů s blokem bundle Branch Block při screeningovém EKG.

Kritéria vyloučení

• Pozitivní výsledek před zahájením studie povrchový antigen hepatitidy B, pozitivní protilátka proti hepatitidě C, pozitivní test na protilátky proti lidskému imunitnímu viru (HIV) do 3 měsíců od screeningu.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 21 jednotek pro muže. Jedna jednotka odpovídá 10 gramům (g) alkoholu: 270 ml plného piva (4,8 %), 375 ml středně silného piva (3,5 %), 470 ml světlého piva (2,7 %), 250 ml předmíchané plné lihoviny (5 %), 100 ml vína (13,5 %) a 30 ml lihoviny (40 %).
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Neschopnost zdržet se užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní medikace až do dokončení následné návštěvy, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu kvůli potenciální lékové interakci. Použití antacidů, H2 blokátorů, inhibitorů protonové pumpy, vitamínů a doplňků železa během 7 dnů před první dávkou studovaného léku a po dobu trvání studie, včetně sledování.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Část B a C: Ženské subjekty.
• Část A: Těhotné ženy zjištěné pozitivním [sérem nebo močí] testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) při screeningu nebo před podáním dávky.
• Část A: Kojící samice.
• Část A: Hladiny kotininu ukazující na kouření nebo anamnézu nebo pravidelné užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 3 měsíců před screeningem.
• Část B a C: Subjekty s historií kouření >10 cigaret denně v posledních 3 měsících.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý.
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie.
• Neschopnost zdržet se konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy [a/nebo pummel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitu nebo ovocných šťáv] 7 dní před první dávkou studovaného léku.
• Screeningové Holterovo monitorování ukazuje jednu nebo více z následujících skutečností: Důkaz o předchozím infarktu myokardu (nezahrnuje změny ST segmentu spojené s repolarizací) a/nebo jakoukoli abnormalitu vedení při Holterově monitorování (včetně, ale nikoli specifických pro levý nebo pravý úplný blok raménka, AV blok [druhý stupeň nebo vyšší v bdělém stavu; podobné nálezy u spících subjektů by nepředstavovaly holterovu exkluzi za předpokladu, že představují varianty fyziologického rytmu], syndrom Wolf Parkinson White [WPW]), sinusové pauzy > 3 sekundy, ne trvalá nebo trvalá ventrikulární tachykardie (>=3 po sobě jdoucí ventrikulární ektopické údery) nebo jakákoli významná arytmie, která podle názoru hlavního zkoušejícího a lékařského monitoru GSK bude narušovat bezpečnost jednotlivého subjektu.
• Kritéria vyloučení pro screening EKG (pro určení způsobilosti je povoleno jediné opakování): Muži se srdeční frekvencí <40 a >100 tepů za minutu (bpm), intervalem PR <120 a >220 ms, trváním QRS <70 a >120 ms , QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (Bazett) >450 ms.

Důkaz předchozího infarktu myokardu (nezahrnuje změny segmentu ST spojené s repolarizací).

Jakákoli abnormalita vedení (včetně, nikoli však specifických, pro levou nebo pravou úplnou blokádu raménka, AV blokádu [druhý stupeň nebo vyšší], WPW syndrom, sinusové pauzy > 3 sekundy, nepřetrvávající nebo setrvalou komorovou tachykardii (>=3 po sobě jdoucí ventrikulární ektopické údery) ) nebo jakákoli významná arytmie, která podle názoru hlavního zkoušejícího a lékařského monitoru GSK naruší bezpečnost jednotlivého subjektu.