NEinvazivní opakovaná terapeutická stimulace pro zotavení afázie (NORTHSTAR)

Cíl 1: Otestovat hypotézu, že jakýkoli typ neinvazivní mozkové stimulace v kombinaci s konvenční SLT vede k lepšímu zotavení afázie 1. a 30. den po ukončení léčby než SLT se simulovanou stimulací.

Cíl 2: Otestovat hypotézu, že tDCS v kombinaci s SLT není horší než rTMS v kombinaci s SLT, ale obě jsou lepší než SLT se simulovanou stimulací.

Cíl 3: Otestovat hypotézu, že mezi léčebnými skupinami nebude žádný rozdíl ve frekvenci nežádoucích účinků.

Cíl 4: Otestovat hypotézu, že na účinek léčby je rozdílný vliv pozornosti, doby do léčby, lokalizace infarktu a bilingvismu.

Cíl 5: Otestovat hypotézu, že rozsah funkční a strukturální konektivity mezi stimulačním místem nad trojúhelníkovou částí pravého dolního frontálního gyru a primárními jazykovými centry levé hemisféry určuje účinnost terapie.

Popis studované populace

Další informace: Kritéria způsobilosti byla vybrána tak, aby výsledná studovaná populace odrážela typickou klinickou populaci pacientů s afázickou mrtvicí. Lokalizace mrtvice a typ afázie tedy nejsou kritériem pro zařazení nebo vyloučení, ale budou zdokumentovány, aby se zajistila podobná distribuce mezi léčebnými skupinami a umožnila se analýza podskupin.

Studovat design

Další informace: Všichni pacienti dostanou 45 minut modelově orientované individualizované terapie afázie vedenou certifikovaným terapeutem a zaměřené na individuální specifické jazykové problémy stanovené terapeutickým týmem podle doporučených postupů SLT.

Postup stimulace

Transkraniální magnetická stimulace (TMS): Pomocí elektromagnetické cívky ve tvaru číslice 8 je rychle se měnící (1Hz) magnetické pole aplikováno na lebku nad cílovým místem stimulace (homolog Broca Area v nedominantní hemisféře, nedominantní BA45). Ukázalo se, že při frekvenci 1 Hz tyto proudy interferují s normální neuronální aktivitou tím, že ji regulují směrem dolů. Supresivní účinek 20 minut 1Hz rTMS s intenzitou stimulace, která by vyvolala svalové kontrakce (motorické evokované potenciály, MEP) při aplikaci nad motorickou kůru (klidový motorický práh, RMT) trvá asi 45 minut. Sezení SLT se uskuteční bezprostředně po stimulační proceduře. Pro simulovanou stimulaci bude cívka umístěna přes mezihemisférickou trhlinu ve vrcholu a stimulace bude prováděna s nízkou intenzitou (10 % RMT). To způsobí podobné kožní vjemy jako skutečná stimulace, ale nevyvolá proudy v oblastech relevantních pro řeč.

Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS): Pro tDCS se 5 cm2 houbová elektroda (katoda) umístí nad cílovou oblast (homolog Broca Area v nedominantní hemisféře) a anoda na čelo přes kontralaterální oko. Mezi elektrodami bude aplikován stejnosměrný proud 2mA. Záporný proud aplikovaný do oblasti mozku pod katodou způsobí snížení klidového membránového potenciálu neuronů ležících pod nimi, čímž se sníží jejich excitabilita. tDCS začne bezprostředně před relací SLT a bude trvat po celou dobu relace. tDCS pouze při zapnutí a vypnutí vyvolává pocit mravenčení na kůži. Pro simulovanou stimulaci se proud zapne na 30 sekund, aby se vyvolal typický kožní pocit, a poté se po dobu terapie vypne. Totéž bude provedeno na konci zasedání.

Lokalizace stimulačních míst: Lokalizace stimulačních míst bude provedena modifikací metody povrchových vzdáleností (SDM). Studijní centra zašlou T1 váženou MRI pacienta do koordinačního centra studie. Vykreslení povrchu MRI bude generováno pomocí 3D-Tool. Na těchto rekonstrukcích budou identifikována referenční opatření ve vztahu k linii nasion-inion a zaslána do zúčastněného centra. Osoba připravující stimulaci si může ověřit vzdálenosti na hlavě skutečného pacienta a určit příslušné místo stimulace. Metoda má přesnost cca. 8 mm pro lokalizaci Brocovy oblasti ve srovnání s neuronavigací. Po navržení studie s ohledem na širokou a nákladově efektivní použitelnost jsme zvolili tento přístup, ačkoli centra mají k dispozici pokročilou neuronavigaci.

Stanovení klidového motorického prahu (RMT): RMT bude definován iterativně, jak bylo popsáno výše, nad pravou M1 před každým ošetřením. V M1 bude zachována poloha, která vyvolává nejvyšší amplitudu MEP v levém prvním dorzálním mezikostním svalu (FDI) s 80% nebo vyšším výstupem stimulátoru a intenzita stimulace se bude nejprve snižovat v 5% intervalech, dokud nebude méně než 5 po sobě jdoucích MEP s amplitudou vyšší 50 uV v 10 stimulačních testech. Intenzita stimulace bude poté nastavena v 5% intervalech, dokud nebude získáno 5 po sobě jdoucích MEP s amplitudou větší 50 uV v 10 stimulačních pokusech. Intenzita v tomto bodě se používá jako RMT.

Zobrazovací postupy MR: MRI bude provedeno na 3T SIEMENS MAGNETOM TrioTim syngo MR B17. Získáme objemové datové sady s rozlišením 1 mm obsahující jeden T1-vážený snímek pro určení místa stimulace (ADNI-MPRAGE, 10 minut, 192 sagitálních řezů, tloušťka 1 mm, TR 2300 ms, TE 2,98 ms), sekvence obnovy inverze zeslabené tekutinou (axiální FLAIR, 3,5 minuty, 60 řezů, tloušťka 2 mm, úhel převrácení 150 stupňů, TR 900 ms, TE 70 ms) pro lokalizaci infarktu a kvantifikaci objemu infarktu následované dvěma 10minutovými sekvencemi fMRI v klidovém stavu (BOLD MOSAIC 64, 10 minut, 34 řezy, tloušťka 4 mm, úhel převrácení 90 stupňů, TR 1810 ms, TE 30 ms) a 10minutová difúzní sekvence (63 řezů, tloušťka 2 mm, TR 8400 ms, TE 90 ms, 64 směrů)

Měřicí a studijní přístroje

Tato studie bude využívat tři testy elementární jazykové funkce jako primární výstupní proměnné (verbální plynulost, porozumění a pojmenování obrázků), pro které existují srovnatelné věkové normy pro všechny jazyky (angličtinu, francouzštinu a němčinu) zúčastněných zemí. Jako sekundární výstupní měřítka a pro klasifikaci typů afázie budou použity jazykové specifické testové baterie a také bilingvální test afázie (BAT).

Pokud neexistuje jediný test na afázické postižení validovaný ve všech třech jazycích, budou měření afázického postižení považována pouze za sekundární výsledná opatření. Každý účastník bude hodnocen pomocí testové baterie, kterou běžně používá většina logopedů a jazykových terapeutů v odpovídajících jazycích: Aachen Aphasia Test (AAT) v němčině; Protocole Montréal-Toulouse 86 (MT) ve francouzštině; a Western Aphasia Battery (WAB) v angličtině. Testy se budou opakovat 1 a 30 dní po posledním ošetření. Kromě toho bude použit bilingvální test afázie (BAT), aby se pro budoucí studie ověřila jeho citlivost na zjištěné změny v jazykové výkonnosti během obnovy afázie.

Kromě toho budou provedeny následující testy:

Počáteční testování (základní hodnota) – před léčbou: Demografické údaje (včetně vzdělání) a dotazník o anamnéze, neurologické vyšetření, kognitivní testování (MoCA), NIHSS, CETI, Barthelův index, upravená Rankinova škála Po každém léčebném sezení: Posouzení nežádoucích účinků (AE) a závažné nežádoucí příhody (SAE) 1 a 30 dní po posledním léčebném sezení: Neurologické vyšetření, kognitivní testování (MoCA), NIHSS, Index komunikační účinnosti (CETI), Barthelův index, modifikovaná Rankinova škála.

Plán analýzy dat

Primární hypotéza:

1 – I Pacienti léčení jakýmkoliv typem neinvazivní mozkové stimulace budou vykazovat významně větší nárůst skóre pojmenování obrázků, token-testu nebo sémantické verbální plynulosti než všichni pacienti s předstíranou léčbou 1 den a 30 dní po posledním terapeutickém sezení

1 - II tDCS nebude horší než rTMS, ale lepší než simulovaná stimulace, pokud jde o léčebné účinky 1 den a 30 dní po posledním terapeutickém sezení

1. - III Mezi léčebnými skupinami nebude žádný rozdíl ve frekvenci AE/SAE

   Sekundární hypotéza:

2. - I Obě léčebné skupiny budou vykazovat větší nárůst v celkových testech než falešné skupiny 1 den a 30 dnů po poslední léčbě.

2 - II Pacienti s lézemi v přední oblasti MCA (frontální a bazální ganglia) budou vykazovat větší léčebné účinky ve verbální plynulosti než pacienti s lézemi v zadní oblasti MCA 1 den po posledním sezení.

2 - III Pacienti s lézemi v zadní oblasti MCA (temporo-parietální) budou vykazovat větší léčebné účinky v Token testu než pacienti s lézemi v přední oblasti MCA 1 den po posledním sezení.

2 - IV Pozornost, doba do léčby, lokalizace infarktu a bilingvismus budou mít rozdílný vliv na zlepšení pojmenování obrázků, token-testu a sémantické verbální plynulosti ve třech léčených skupinách.

2 - V Časové řady fluktuací signálu BOLD měřené v trojúhelníkové části pravého dolního frontálního gyru budou 2-VI hodnoty frakční anizotropie v transkalózních vláknových traktech mezi oblastmi primárního jazyka budou korelovány se zlepšením klinických výsledků.

Aby bylo možné otestovat tyto hypotézy, budou z primárních výstupních měření odvozeny následující primární výsledné proměnné: rozdíl mezi skóre testu sémantické verbální plynulosti na začátku a a 1 a 30 dnů po dokončení léčebného období (dSF1, dSF30), rozdíl mezi obrázek pojmenování skóre testu na začátku a 1 a 30 dnů po dokončení období léčby (dPN1, dPN30), rozdíl mezi skóre testu Token na začátku a 1 a 30 dnů po dokončení období léčby (dTT1, dTT30) a kumulativní počet AE a SAE během 10 dnů terapie (AE1) a během 30denního období sledování (AE30).

Sekundární výsledné proměnné budou: Procentní rozdíl skóre globálního testu afázie při následných kontrolách (1 a 30 dnů po dokončení období léčby) vzhledem k výchozí hodnotě (dAT1, dAT30). Stratifikační proměnné budou TRT: léčba (úrovně: jakákoli stimulace, simulace), STT: typ stimulace (úrovně: rTMS, tDCS, simulace) a LOC: lokalizace infarktu (úrovně: MCA-ant, MCA-post).

Plánované statistické testy pro primární a sekundární výstupní proměnné jsou ANOVA pro účinky mezi skupinami s příslušnými proměnnými stratifikace jako faktory, jak to vyžaduje každá z hypotéz. Bude přijata hladina významnosti P<0,01 korigovaná pro vícenásobná srovnání.

Bylo prokázáno, že matoucí proměnné: pohlaví, věk, inteligence, socioekonomický stav a typ afázie korelují s počáteční závažností afázie, ale NE s uzdravením. Budeme tedy kontrolovat tyto proměnné randomizací. Multivariační analýza: Použijeme vícenásobnou regresi k testování, zda doba nástupu terapie po cévní mozkové příhodě, pozornost, bilingvismus a lokalizace infarktu jsou v rozdílné korelaci s zotavením v léčebných skupinách.

Data fMRI v klidovém stavu budou analyzována podle dříve publikovaného protokolu pro funkční konektivitu v jazykových sítích. Časové řady fluktuací signálu BOLD v pravém dolním frontálním gyru (pars triangularis, oblast semen) budou korelovány s fluktuacemi signálu v neinfarktované šedé hmotě levé hemisféry na bázi voxel po voxelu s využitím implementované funkční konektivity v MATLABu v SPM. Očekáváme, že interhemisférická konektivita pravého dolního frontálního gyru s jazykovou kůrou levé hemisféry bude vyšší u těch pacientů, kteří budou vykazovat největší odpověď na terapii.

Data zobrazení difuzního tenzoru budou analyzována podle našeho dříve zavedeného protokolu. Transcallosální vlákna budou sledována mezi homotopickými oblastmi primárního jazyka v obou hemisférách a frakční anizotropie bude měřena v těchto trasovaných svazcích vláken jako náhradní marker integrity vlákenného traktu, jak bylo popsáno dříve. Hodnoty FA pak budou korelovány s klinickými primárními výsledky v každé léčebné skupině, aby se otestovala hypotéza, že integrita vlákenného traktu předpovídá terapeutickou odpověď.