Estimulación terapéutica repetida NO invasiva para la recuperación de la afasia (NORTHSTAR)

Objetivo 1: Probar la hipótesis de que cualquier tipo de estimulación cerebral no invasiva en combinación con SLT convencional da como resultado una mejor recuperación de la afasia en 1 y 30 días después del final del tratamiento que SLT con estimulación simulada.

Objetivo 2: Probar la hipótesis de que tDCS en combinación con SLT no es inferior a rTMS en combinación con SLT, pero ambos son superiores a SLT con estimulación simulada.

Objetivo 3: Probar la hipótesis de que no habrá diferencia en la frecuencia de eventos adversos entre los grupos de tratamiento.

Objetivo 4: probar la hipótesis de que existe una influencia diferencial de la atención, el tiempo de tratamiento, la ubicación del infarto y el bilingüismo en el efecto del tratamiento.

Objetivo 5: probar la hipótesis de que el grado de conectividad funcional y estructural entre el sitio de estimulación sobre la parte triangular de la circunvolución frontal inferior derecha y los centros primarios del lenguaje del hemisferio izquierdo determina la efectividad de la terapia.

Descripción de la población de estudio

Información adicional: Los criterios de elegibilidad se han seleccionado de manera que la población de estudio resultante refleje una población clínica típica de pacientes con accidente cerebrovascular afásico. Por lo tanto, la ubicación del accidente cerebrovascular y el tipo de afasia no son criterios de inclusión o exclusión, pero se documentarán para garantizar una distribución similar entre los grupos de tratamiento y permitir el análisis de subgrupos.

Diseño del estudio

Información adicional: Todos los pacientes recibirán 45 minutos de terapia de afasia individualizada y orientada a modelos, administrada por un terapeuta certificado y centrada en los problemas lingüísticos específicos del individuo según lo determine el equipo terapéutico de acuerdo con las pautas de mejores prácticas de SLT.

Procedimiento de estimulación

Estimulación magnética transcraneal (TMS): usando una bobina electromagnética en forma de figura de 8, se aplica un campo magnético que cambia rápidamente (1 Hz) al scull sobre el sitio de estimulación objetivo (homólogo del área de Broca en el hemisferio no dominante, no dominante). BA45). A una frecuencia de 1 Hz, se ha demostrado que estas corrientes interfieren con la actividad neuronal normal al regularla a la baja. El efecto supresor de 20 minutos de rTMS de 1 Hz con una intensidad de estimulación que provocaría contracciones musculares (potenciales evocados motores, MEP) cuando se aplica sobre la corteza motora (umbral motor en reposo, RMT) dura aproximadamente 45 minutos. Las sesiones de SLT se darán inmediatamente después del procedimiento de estimulación. Para la estimulación simulada, la bobina se colocará sobre la fisura interhemisférica en el vértice y la estimulación se realizará con una intensidad baja (10 % RMT). Esto provocará sensaciones en la piel similares a las de la estimulación real, pero no inducirá corrientes en las áreas relevantes del lenguaje.

Estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS): Para tDCS, se colocará un electrodo de esponja de 5 cm2 (cátodo) sobre el área objetivo (homólogo del área de Broca en el hemisferio no dominante) y el ánodo en la frente sobre el ojo contralateral. Se aplicará una corriente continua de 2mA entre electrodos. Una corriente negativa aplicada al área del cerebro debajo del cátodo provocará una disminución en el potencial de membrana en reposo de las neuronas subyacentes, reduciendo así su excitabilidad. tDCS comenzará inmediatamente antes de la sesión SLT y durará durante toda la sesión. tDCS solo provoca una sensación de hormigueo en la piel cuando se enciende y se apaga. Para la estimulación simulada, la corriente se encenderá durante 30 segundos para provocar una sensación típica en la piel y luego se apagará durante la duración de la terapia. Lo mismo se hará al final de la sesión.

Localización de los sitios de estimulación: Los sitios de estimulación se localizarán usando una modificación del método de mediciones de distancia superficial (SDM). Los centros del estudio enviarán la resonancia magnética ponderada en T1 del paciente al centro coordinador del estudio. Las representaciones de la superficie de la resonancia magnética se generarán utilizando la herramienta 3D. En estas reconstrucciones se identificarán las medidas de referencia relativas a la línea nasion-inion y se enviarán al centro participante. La persona que prepara la estimulación puede verificar las distancias en la cabeza del paciente real y determinar el sitio de estimulación respectivo. El método tiene una precisión de aprox. 8 mm para localizar el Área de Broca en comparación con la neuronavegación. Habiendo diseñado el estudio con una aplicabilidad amplia y rentable en mente, elegimos este enfoque aunque los centros tienen disponible neuronavegación avanzada.

Determinación del umbral motor en reposo (RMT): el RMT se definirá iterativamente como se describió anteriormente sobre el M1 derecho antes de cada sesión de tratamiento. Dentro de M1, se mantendrá la posición que provoca la Amplitud MEP más alta en el primer músculo interóseo dorsal izquierdo (FDI) con una salida del estimulador del 80 % o más y la intensidad de la estimulación se reducirá primero en intervalos del 5 % hasta que haya menos de 5 MEP consecutivos con amplitud se obtienen mayores 50µV en 10 ensayos de estimulación. La intensidad de la estimulación se configurará entonces en intervalos del 5% hasta que se obtengan 5 MEP consecutivos con una amplitud superior a 50 µV en 10 ensayos de estimulación. La intensidad en este punto se utiliza como RMT.

Procedimientos de imágenes por resonancia magnética: la resonancia magnética se realizará en un 3T SIEMENS MAGNETOM TrioTim syngo MR B17. Adquiriremos conjuntos de datos volumétricos con una resolución de 1 mm que comprenden una imagen ponderada en T1 para determinar el sitio de estimulación (ADNI-MPRAGE, 10 minutos, 192 cortes sagitales, 1 mm de espesor, TR 2300 ms, TE 2,98 ms), secuencias de recuperación de inversión atenuadas por fluido (FLAIR axial, 3,5 minutos, 60 cortes, 2 mm de grosor, ángulo de giro de 150 grados, TR 900 ms, TE 70 ms) para la localización del infarto y la cuantificación del volumen del infarto seguido de dos secuencias de IRMf en estado de reposo de 10 minutos (BOLD MOSAIC 64, 10 minutos, 34 rebanadas, 4 mm de espesor, ángulo de giro de 90 grados, TR 1810 ms, TE 30 ms) y una secuencia de difusión de 10 minutos (63 rebanadas, 2 mm de espesor, TR 8400 ms, TE 90 ms, 64 direcciones)

Mediciones e instrumentos de estudio

El presente estudio utilizará tres pruebas de la función del lenguaje elemental como variables de resultado primarias (fluidez verbal, comprensión y denominación de imágenes) para las cuales existen normas comparables por edad para todos los idiomas (inglés, francés y alemán) de los países participantes. Se utilizarán baterías de pruebas específicas del idioma, así como la prueba bilingüe de afasia (BAT), como medidas de resultado secundarias y para la clasificación de los tipos de afasia.

A falta de una prueba única para el deterioro afásico validada en los tres idiomas, las medidas de deterioro afásico solo se considerarán como medidas de resultado secundarias. Cada participante será evaluado con una batería de pruebas que es comúnmente utilizada por la mayoría de los logopedas en los idiomas correspondientes: el Aachen Aphasia Test (AAT) en alemán; el Protocole Montréal-Toulouse 86 (MT) en francés; y la Batería de Afasia Occidental (WAB) en inglés. Las pruebas se repetirán 1 y 30 días después de la última sesión de tratamiento. Además, se utilizará el Bilingual Aphasia Test (BAT), con el fin de validar su sensibilidad a los cambios detectados en el rendimiento del lenguaje durante la recuperación de la afasia para futuros estudios.

Además, se realizarán las siguientes pruebas:

Pruebas iniciales (línea de base) - antes del tratamiento: Demografía (incluida la educación) y cuestionario de historial médico, examen neurológico, pruebas cognitivas (MoCA), NIHSS, CETI, índice de Barthel, escala de Rankin modificada Después de cada sesión de tratamiento: Evaluación de eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE) 1 y 30 días después de la última sesión de tratamiento: examen neurológico, pruebas cognitivas (MoCA), NIHSS, índice de efectividad comunicativa (CETI), índice de Barthel, escala de Rankin modificada.

Plan de análisis de datos

Hipótesis primaria:

1 - I Los pacientes tratados con cualquier tipo de estimulación cerebral no invasiva mostrarán un aumento significativamente mayor en las puntuaciones de denominación de imágenes, prueba de fichas o fluidez verbal semántica que cualquier paciente tratado con simulación en 1 día y 30 días después de la última sesión de terapia

1 - II tDCS no será inferior a rTMS pero superior a la estimulación simulada con respecto a los efectos del tratamiento en 1 día y 30 días después de la última sesión de terapia

1. - III No habrá diferencia en la frecuencia de AE/SAE entre los grupos de tratamiento

   Hipótesis secundaria:

2. - I Ambos grupos de tratamiento mostrarán un aumento mayor en los puntajes de las pruebas globales que los grupos simulados en 1 día y 30 días después del último tratamiento.

2 - II Los pacientes con lesiones en el territorio anterior de la ACM (ganglios frontales y basales) mostrarán mayores efectos del tratamiento en la fluidez verbal que los pacientes con lesiones en el territorio posterior de la ACM un día después de la última sesión.

2 - III Los pacientes con lesiones en el territorio posterior de la ACM (temporo-parietal) mostrarán mayores efectos del tratamiento en la prueba de Token que los pacientes con lesiones en el territorio anterior de la ACM al día siguiente de la última sesión.

2 - IV Habrá una influencia diferencial de la atención, el tiempo de tratamiento, la ubicación del infarto y el bilingüismo en la mejora de la denominación de imágenes, la prueba de fichas y la fluidez verbal semántica en los tres grupos de tratamiento.

2 - V Las series de tiempo de las fluctuaciones de la señal BOLD medidas en la parte triangular de la circunvolución frontal inferior derecha serán valores de anisotropía fraccional 2-VI en los tractos de fibras transcallosas entre las áreas del lenguaje principal y se correlacionarán con la mejora en las medidas de resultado clínico.

Para probar estas hipótesis, las siguientes variables de resultado primarias se derivarán de las medidas de resultado primarias: diferencia entre las puntuaciones de la prueba de fluidez verbal semántica al inicio y 1 y 30 días después de completar el período de tratamiento (dSF1, dSF30), diferencia entre puntajes de la prueba de denominación de imágenes al inicio y 1 y 30 días después de completar el período de tratamiento (dPN1, dPN30), diferencia entre los puntajes de la prueba Token al inicio y 1 y 30 días después de completar el período de tratamiento (dTT1, dTT30) y un número acumulativo de AE ​​y SAE durante 10 días de terapia (AE1) y durante el período de seguimiento de 30 días (AE30).

Las variables de resultado secundarias serán: La diferencia porcentual de las puntuaciones de la prueba global de afasia en los seguimientos (1 y 30 días después de completar el período de tratamiento) en relación con el valor inicial (dAT1, dAT30). Las variables de estratificación serán TRT: tratamiento (niveles: cualquier estimulación, sham), STT: tipo de estimulación (niveles: rTMS, tDCS, sham) y LOC: localización del infarto (niveles: MCA-ant, MCA-post).

Las pruebas estadísticas planificadas para las variables de resultado primarias y secundarias son ANOVA para efectos entre grupos con las respectivas variables de estratificación como factores según lo requiera cada una de las hipótesis. Se aceptará un nivel de significación de P<0,01 corregido para comparaciones múltiples.

Se ha demostrado que las variables de confusión: sexo, edad, inteligencia, nivel socioeconómico y tipo de afasia se correlacionan con la gravedad inicial de la afasia pero NO con la recuperación. Por lo tanto, controlaremos estas variables por aleatorización. Análisis multivariante: Usaremos regresión múltiple para probar si el tiempo de inicio de la terapia después del accidente cerebrovascular, la atención, el bilingüismo y la ubicación del infarto se correlacionan diferencialmente con la recuperación en los grupos de tratamiento.

Los datos de fMRI en estado de reposo se analizarán siguiendo un protocolo publicado previamente para conectividad funcional en redes de lenguaje. Las series de tiempo de las fluctuaciones de la señal BOLD dentro de la circunvolución frontal inferior derecha (pars triangularis, región de la semilla) se correlacionarán con las fluctuaciones de la señal en la materia gris no infartada del hemisferio izquierdo en vóxel por vóxel utilizando la caja de herramientas MATLAB para la conectividad funcional implementada en SPM. Esperamos que la conectividad interhemisférica de la circunvolución frontal inferior derecha con la corteza del lenguaje del hemisferio izquierdo sea mayor en aquellos pacientes que mostrarán la mayor respuesta a la terapia.

Los datos de imágenes de tensor de difusión se analizarán siguiendo nuestro protocolo previamente establecido. Las fibras transcallosas se rastrearán entre las regiones homotópicas del lenguaje primario en ambos hemisferios y la anisotropía fraccional se medirá dentro de esos haces de fibras rastreados como marcador sustituto de la integridad del tracto de fibra como se describió anteriormente. Los valores de FA luego se correlacionarán con las medidas de resultado clínicas primarias en cada grupo de tratamiento para probar la hipótesis de que la integridad del tracto de fibras predice la respuesta terapéutica.