NICHT-invasive, wiederholte therapeutische Stimulation zur Genesung von Aphasie (NORTHSTAR)

Ziel 1: Überprüfung der Hypothese, dass jede Art von nicht-invasiver Hirnstimulation in Kombination mit konventioneller SLT zu einer besseren Erholung der Aphasie am 1. und 30. Tag nach Behandlungsende führt als SLT mit Scheinstimulation.

Ziel 2: Überprüfung der Hypothese, dass die tDCS in Kombination mit SLT der rTMS in Kombination mit SLT nicht unterlegen ist, aber beide der SLT mit Scheinstimulation überlegen sind.

Ziel 3: Überprüfung der Hypothese, dass es keinen Unterschied in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse zwischen den Behandlungsgruppen geben wird.

Ziel 4: Überprüfung der Hypothese, dass es einen unterschiedlichen Einfluss von Aufmerksamkeit, Behandlungszeit, Infarktlokalisation und Zweisprachigkeit auf den Behandlungseffekt gibt.

Ziel 5: Überprüfung der Hypothese, dass das Ausmaß der funktionellen und strukturellen Konnektivität zwischen der Stimulationsstelle über dem dreieckigen Teil des rechten unteren Frontalgyrus und den primären Sprachzentren der linken Hemisphäre die Wirksamkeit der Therapie bestimmt.

Beschreibung der Studienpopulation

Zusätzliche Informationen: Die Eignungskriterien wurden so ausgewählt, dass die resultierende Studienpopulation eine typische klinische Population von aphasischen Schlaganfallpatienten widerspiegelt. Schlaganfalllokalisation und Aphasietyp sind somit kein Ein- oder Ausschlusskriterium, sondern werden dokumentiert, um eine ähnliche Verteilung zwischen den Behandlungsgruppen zu gewährleisten und eine Subgruppenanalyse zu ermöglichen.

Studiendesign

Zusätzliche Informationen: Alle Patienten erhalten eine 45-minütige modellorientierte individualisierte Aphasietherapie, die von einem zertifizierten Therapeuten durchgeführt wird und sich auf die individuellen spezifischen sprachlichen Probleme konzentriert, die vom Therapeutenteam gemäß den SLT-Best-Practice-Richtlinien festgelegt wurden.

Stimulationsverfahren

Transkranielle Magnetstimulation (TMS): Unter Verwendung einer elektromagnetischen Spule in Form einer 8 wird ein sich schnell änderndes (1 Hz) Magnetfeld an den Schädel über der Zielstimulationsstelle angelegt (Homolog der Broca-Area in der nicht dominanten Hemisphäre, nicht dominant). BA45). Bei einer Frequenz von 1 Hz wurde gezeigt, dass diese Ströme die normale neuronale Aktivität stören, indem sie sie herunterregulieren. Die unterdrückende Wirkung von 20 Minuten 1Hz rTMS mit einer Stimulationsintensität, die Muskelkontraktionen (motorisch evozierte Potenziale, MEP) hervorrufen würde, wenn sie über den motorischen Kortex (Resting Motor Threshold, RMT) angelegt würden, hält etwa 45 Minuten an. SLT-Sitzungen werden unmittelbar nach dem Stimulationsverfahren durchgeführt. Für die Scheinstimulation wird die Spule über dem interhemisphärischen Spalt am Scheitel platziert und die Stimulation wird mit niedriger Intensität (10 % RMT) durchgeführt. Dies verursacht ähnliche Hautempfindungen wie eine echte Stimulation, induziert jedoch keine Ströme in sprachrelevanten Bereichen.

Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS): Für tDCS wird eine 5 cm2 große Schwammelektrode (Kathode) über dem Zielbereich (Broca-Areal-Homolog in der nicht dominanten Hemisphäre) und die Anode auf der Stirn über dem kontralateralen Auge platziert. Zwischen den Elektroden wird ein Gleichstrom von 2 mA angelegt. Ein negativer Strom, der an den Gehirnbereich unter der Kathode angelegt wird, bewirkt eine Abnahme des Ruhemembranpotentials der darunter liegenden Neuronen, wodurch ihre Erregbarkeit verringert wird. tDCS startet unmittelbar vor der SLT-Sitzung und dauert während der gesamten Sitzung. tDCS ruft nur beim Ein- und Ausschalten ein Kribbeln auf der Haut hervor. Bei der Scheinstimulation wird der Strom für 30 Sekunden eingeschaltet, um ein typisches Hautgefühl hervorzurufen, und dann für die Dauer der Therapie abgeschaltet. Dasselbe wird am Ende der Sitzung gemacht.

Lokalisierung von Stimulationsstellen: Stimulationsstellen werden unter Verwendung einer Modifikation der Methode der Oberflächendistanzmessung (SDM) lokalisiert. Die Studienzentren senden das T1-gewichtete MRT des Patienten an das Studienkoordinationszentrum. Oberflächendarstellungen des MRT werden mit dem 3D-Tool erstellt. Auf diesen Rekonstruktionen werden Referenzmaße in Bezug auf die Nasion-Inion-Linie identifiziert und an das teilnehmende Zentrum gesendet. Der Stimulationsvorbereiter kann die Abstände am realen Kopf des Patienten überprüfen und den jeweiligen Stimulationsort bestimmen. Die Methode hat eine Genauigkeit von ca. 8 mm zur Lokalisierung des Broca-Areals im Vergleich zur Neuronavigation. Da wir die Studie im Hinblick auf eine breite und kostengünstige Anwendbarkeit konzipiert haben, haben wir uns für diesen Ansatz entschieden, obwohl die Zentren über fortgeschrittene Neuronavigation verfügen.

Bestimmung der motorischen Ruheschwelle (RMT): Die RMT wird iterativ wie zuvor beschrieben über dem rechten M1 vor jeder Behandlungssitzung definiert. Innerhalb von M1 wird die Position beibehalten, die die höchste MEP-Amplitude im linken ersten dorsalen Interosseus-Muskel (FDI) mit 80 % oder mehr Stimulatorleistung hervorruft, und die Stimulationsintensität wird zunächst in 5 %-Intervallen bis auf weniger als 5 aufeinanderfolgende MEPs mit Amplitude reduziert größere 50 µV in 10 Stimulationsversuchen werden erhalten. Die Stimulationsintensität wird dann in 5 %-Intervallen eingestellt, bis 5 aufeinanderfolgende MEPs mit einer Amplitude von mehr als 50 µV in 10 Stimulationsversuchen erhalten werden. Die Intensität an diesem Punkt wird als RMT verwendet.

MRT-Bildgebungsverfahren: Die MRT wird auf einem 3T SIEMENS MAGNETOM TrioTim syngo MR B17 durchgeführt. Wir werden volumetrische Datensätze mit einer Auflösung von 1 mm erwerben, die ein T1-gewichtetes Bild zur Bestimmung der Stimulationsstelle umfassen (ADNI-MPRAGE, 10 Minuten, 192 sagittale Schichten, 1 mm Dicke, TR 2300 ms, TE 2,98 ms), flüssigkeitsgedämpfte Inversionserholungssequenzen (axiales FLAIR, 3,5 Minuten, 60 Scheiben, 2 mm Dicke, Kippwinkel 150 Grad, TR 900 ms, TE 70 ms) zur Infarktlokalisierung und Quantifizierung des Infarktvolumens, gefolgt von zwei 10-minütigen fMRI-Sequenzen im Ruhezustand (BOLD MOSAIC 64, 10 Minuten, 34 Scheiben, 4 mm Dicke, 90 Grad Kippwinkel, TR 1810 ms, TE 30 ms) und eine 10-minütige Diffusionssequenz (63 Scheiben, 2 mm Dicke, TR 8400 ms, TE 90 ms, 64 Richtungen)

Mess- und Studieninstrumente

Die vorliegende Studie wird drei Tests der elementaren Sprachfunktion als primäre Ergebnisvariablen verwenden (Sprachflüssigkeit, Verständnis und Bildbenennung), für die vergleichbare altersangepasste Normen für alle Sprachen (Englisch, Französisch und Deutsch) der teilnehmenden Länder existieren. Als sekundäre Ergebnismaße und zur Klassifikation von Aphasietypen werden sprachspezifische Testbatterien sowie der Bilingual Aphasia Test (BAT) eingesetzt.

In Ermangelung eines einzigen Tests für aphasische Beeinträchtigung, der in allen drei Sprachen validiert ist, werden Messungen der aphasischen Beeinträchtigung nur als sekundäre Ergebnismessungen betrachtet. Jeder Teilnehmer wird mit einer Testbatterie bewertet, die von der Mehrheit der Logopäden in den entsprechenden Sprachen verwendet wird: dem Aachener Aphasie-Test (AAT) auf Deutsch; das Protocole Montréal-Toulouse 86 (MT) in französischer Sprache; und die Western Aphasia Battery (WAB) in englischer Sprache. Die Tests werden 1 und 30 Tage nach der letzten Behandlungssitzung wiederholt. Darüber hinaus wird der Bilingual Aphasia Test (BAT) verwendet, um seine Sensitivität gegenüber erkannten Veränderungen in der Sprachleistung während der Aphasie-Erholung für zukünftige Studien zu validieren.

Außerdem werden folgende Tests durchgeführt:

Eingangstest (Baseline) – vor der Behandlung: Fragebogen zu Demografie (einschließlich Aufklärung) und Anamnese, neurologische Untersuchung, kognitive Tests (MoCA), NIHSS, CETI, Barthel-Index, modifizierte Rankin-Skala Nach jeder Behandlungssitzung: Bewertung unerwünschter Ereignisse (AE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) 1 und 30 Tage nach der letzten Behandlungssitzung: Neurologische Untersuchung, kognitive Tests (MoCA), NIHSS, Communicative Effectiveness Index (CETI), Barthel-Index, modifizierte Rankin-Skala.

Datenanalyseplan

Haupthypothese:

1 - I Patienten, die mit irgendeiner Art von nicht-invasiver Hirnstimulation behandelt werden, zeigen 1 Tag und 30 Tage nach der letzten Therapiesitzung einen signifikant größeren Anstieg der Bildbenennung, des Token-Tests oder der semantischen Sprachflüssigkeitswerte als alle scheinbehandelten Patienten

1 - II tDCS ist rTMS nicht unterlegen, aber der Scheinstimulation in Bezug auf die Behandlungseffekte 1 Tag und 30 Tage nach der letzten Therapiesitzung überlegen

1. - III Es wird keinen Unterschied in der Häufigkeit von UE/SAE zwischen den Behandlungsgruppen geben

   Sekundärhypothese:

2. - I Beide Behandlungsgruppen zeigen 1 Tag und 30 Tage nach der letzten Behandlung einen größeren Anstieg der globalen Testergebnisse als Scheingruppen.

2 - II Patienten mit Läsionen im vorderen MCA-Gebiet (Frontal- und Basalganglien) zeigen 1 Tag nach der letzten Sitzung größere Behandlungseffekte in Bezug auf die Sprachflüssigkeit als Patienten mit Läsionen im hinteren MCA-Gebiet.

2 - III Patienten mit Läsionen im hinteren MCA-Bereich (temporo-parietal) zeigen größere Behandlungseffekte im Token-Test als Patienten mit Läsionen im vorderen MCA-Bereich 1 Tag nach der letzten Sitzung.

2 - IV Es wird einen unterschiedlichen Einfluss von Aufmerksamkeit, Zeit bis zur Behandlung, Ort des Infarkts und Zweisprachigkeit auf die Verbesserung der Bildbenennung, des Token-Tests und der semantischen Sprachflüssigkeit in den drei Behandlungsgruppen geben.

2 - V Zeitreihen von BOLD-Signalfluktuationen, die im dreieckigen Teil des rechten unteren Frontalgyrus gemessen werden, werden 2-VI-fraktionelle Anisotropiewerte in transkallosalen Faserbahnen zwischen primären Sprachbereichen werden mit der Verbesserung der klinischen Ergebnismessungen korreliert.

Um diese Hypothesen zu testen, werden die folgenden primären Ergebnisvariablen aus den primären Ergebnismaßen abgeleitet: Differenz zwischen den Testergebnissen der semantischen Sprachflüssigkeit zu Studienbeginn und 1 und 30 Tage nach Abschluss der Behandlungsperiode (dSF1, dSF30), Differenz zwischen Bildnennungstestergebnisse zu Studienbeginn und 1 und 30 Tage nach Abschluss des Behandlungszeitraums (dPN1, dPN30), Differenz zwischen Token-Testergebnissen zu Studienbeginn und 1 und 30 Tage nach Abschluss des Behandlungszeitraums (dTT1, dTT30) und eine kumulative Zahl von AE und SAE während 10 Tagen Therapie (AE1) und während der 30-tägigen Nachbeobachtungszeit (AE30).

Sekundäre Ergebnisvariablen sind: Prozentuale Differenz der globalen Aphasie-Testergebnisse bei Nachuntersuchungen (1 und 30 Tage nach Abschluss der Behandlungsperiode) im Vergleich zum Ausgangswert (dAT1, dAT30). Die Stratifizierungsvariablen sind TRT: Behandlung (Stufen: beliebige Stimulation, Schein), STT: Stimulationstyp (Stufen: rTMS, tDCS, Schein) und LOC: Ort des Infarkts (Stufen: MCA-ant, MCA-post).

Geplante statistische Tests für primäre und sekundäre Ergebnisvariablen sind ANOVA für Zwischengruppeneffekte mit den jeweiligen Schichtungsvariablen als Faktoren, wie von jeder der Hypothesen gefordert. Ein um Mehrfachvergleiche korrigiertes Signifikanzniveau von P<0,01 wird akzeptiert.

Verwirrende Variablen: Geschlecht, Alter, Intelligenz, sozioökonomischer Status und Aphasietyp korrelieren nachweislich mit dem anfänglichen Schweregrad der Aphasie, aber NICHT mit der Genesung. Wir werden daher diese Variablen durch Randomisierung kontrollieren. Multivariate Analyse: Wir werden mittels multipler Regression testen, ob Zeitpunkt des Therapiebeginns nach Schlaganfall, Aufmerksamkeit, Zweisprachigkeit und Infarktlokalisation differentiell mit der Genesung in den Behandlungsgruppen korrelieren.

Ruhezustands-fMRI-Daten werden nach einem zuvor veröffentlichten Protokoll für funktionale Konnektivität in Sprachnetzwerken analysiert. Zeitreihen von BOLD-Signalfluktuationen innerhalb des rechten unteren Frontalgyrus (Pars triangularis, Seedregion) werden Voxel für Voxel mit Signalfluktuationen in der nicht infarzierten grauen Substanz der linken Hemisphäre korreliert, wobei die MATLAB-Toolbox für funktionale Konnektivität implementiert wird im SPM. Wir erwarten, dass die interhemisphärische Konnektivität des rechten unteren Frontalgyrus mit dem Sprachkortex der linken Hemisphäre bei den Patienten höher ist, die am stärksten auf die Therapie ansprechen.

Diffusion Tensor Imaging-Daten werden nach unserem zuvor festgelegten Protokoll analysiert. Transkallosale Fasern werden zwischen homotopen primären Sprachregionen in beiden Hemisphären verfolgt, und die fraktionierte Anisotropie wird innerhalb dieser verfolgten Faserbündel als Ersatzmarker für die Integrität des Fasertrakts gemessen, wie zuvor beschrieben. Die FA-Werte werden dann in jeder Behandlungsgruppe mit klinischen primären Ergebnismessungen korreliert, um die Hypothese zu testen, dass die Integrität des Fasertrakts das therapeutische Ansprechen vorhersagt.