STimulazione terapeutica ripetuta non invasiva per il recupero dall'afasia (NORTHSTAR)

Obiettivo 1: verificare l'ipotesi che qualsiasi tipo di stimolazione cerebrale non invasiva in combinazione con la SLT convenzionale determini un migliore recupero dall'afasia a 1 e 30 giorni dopo la fine del trattamento rispetto alla SLT con stimolazione fittizia.

Obiettivo 2: Testare l'ipotesi che tDCS in combinazione con SLT non sia inferiore a rTMS in combinazione con SLT ma entrambi siano superiori a SLT con stimolazione fittizia.

Obiettivo 3: verificare l'ipotesi che non vi sarà alcuna differenza nella frequenza degli eventi avversi tra i gruppi di trattamento.

Obiettivo 4: verificare l'ipotesi che vi sia un'influenza differenziale dell'attenzione, del tempo al trattamento, della localizzazione dell'infarto e del bilinguismo sull'effetto del trattamento.

Obiettivo 5: Verificare l'ipotesi che l'estensione della connettività funzionale e strutturale tra il sito di stimolazione sopra la parte triangolare del giro frontale inferiore destro ei centri linguistici primari dell'emisfero sinistro determini l'efficacia della terapia.

Descrizione della popolazione in studio

Ulteriori informazioni: i criteri di ammissibilità sono stati selezionati in modo tale che la popolazione dello studio risultante rifletta una tipica popolazione clinica di pazienti con ictus afasico. La posizione dell'ictus e il tipo di afasia non sono quindi criteri di inclusione o esclusione, ma saranno documentati al fine di garantire una distribuzione simile tra i gruppi di trattamento e consentire l'analisi dei sottogruppi.

Progettazione dello studio

Ulteriori informazioni: tutti i pazienti riceveranno 45 minuti di terapia dell'afasia individualizzata orientata al modello somministrata da un terapista certificato e focalizzata sui problemi linguistici specifici individuali come determinato dal team terapeutico secondo le linee guida sulle migliori pratiche SLT.

Procedura di stimolazione

Stimolazione magnetica transcranica (TMS): utilizzando una bobina elettromagnetica a forma di figura di 8, un campo magnetico che cambia rapidamente (1 Hz) viene applicato al cranio sopra il sito di stimolazione target (l'omologo dell'area di Broca nell'emisfero non dominante, non dominante BA45). Ad una frequenza di 1Hz, è stato dimostrato che queste correnti interferiscono con la normale attività neuronale regolandola verso il basso. L'effetto soppressivo di 20 minuti di rTMS a 1 Hz con un'intensità di stimolazione che provocherebbe contrazioni muscolari (potenziali evocati motori, MEP) quando applicato sulla corteccia motoria (soglia motoria a riposo, RMT) dura circa 45 minuti. Le sessioni SLT verranno fornite immediatamente dopo la procedura di stimolazione. Per la finta stimolazione, la bobina verrà posizionata sopra la fessura interemisferica al vertice e la stimolazione verrà eseguita a bassa intensità (10% RMT). Ciò causerà sensazioni cutanee simili a quelle della stimolazione reale, ma non indurrà correnti nelle aree rilevanti per il linguaggio.

Stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS): per tDCS un elettrodo di spugna di 5 cm2 (catodo) verrà posizionato sopra l'area bersaglio (l'omologo dell'area di Broca nell'emisfero non dominante) e l'anodo sulla fronte sopra l'occhio controlaterale. Tra gli elettrodi verrà applicata una corrente continua di 2 mA. Una corrente negativa applicata all'area del cervello sotto il catodo causerà una diminuzione del potenziale di membrana a riposo dei neuroni sottostanti riducendo così la loro eccitabilità. tDCS inizierà immediatamente prima della sessione SLT e durerà per tutta la sessione. tDCS evoca solo una sensazione di formicolio sulla pelle quando viene acceso e spento. Per la finta stimolazione la corrente verrà attivata per 30 secondi per suscitare una tipica sensazione cutanea e quindi disattivata per la durata della terapia. Lo stesso verrà fatto al termine della sessione.

Localizzazione dei siti di stimolazione: i siti di stimolazione saranno localizzati utilizzando una modifica del metodo di misurazione della distanza superficiale (SDM). I centri di studio invieranno la risonanza magnetica pesata in T1 del paziente al centro di coordinamento dello studio. I rendering della superficie della risonanza magnetica verranno generati utilizzando lo strumento 3D. Su tali ricostruzioni verranno individuate misure di riferimento relative alla linea nasion-inion e inviate al centro partecipante. La persona che prepara la stimolazione può verificare le distanze sulla testa del paziente reale e determinare il rispettivo sito di stimolazione. Il metodo ha una precisione di ca. 8 mm per localizzare l'area di Broca rispetto alla neuronavigazione. Avendo progettato lo studio tenendo presente un'applicabilità ampia ed economicamente vantaggiosa, abbiamo scelto questo approccio sebbene i centri dispongano di neuronavigazione avanzata disponibile.

Determinazione della soglia motoria a riposo (RMT): la RMT sarà definita in modo iterativo come descritto in precedenza sulla M1 destra prima di ogni sessione di trattamento. All'interno di M1 verrà mantenuta la posizione che suscita la massima ampiezza MEP nel primo muscolo interosseo dorsale sinistro (FDI) con l'80% o superiore dell'uscita dello stimolatore e l'intensità della stimolazione verrà ridotta prima a intervalli del 5% fino a meno di 5 MEP consecutivi con ampiezza si ottengono maggiori 50µV in 10 prove di stimolazione. L'intensità della stimolazione verrà quindi impostata in intervalli del 5% fino a ottenere 5 MEP consecutivi con ampiezza maggiore di 50 µV in 10 prove di stimolazione. L'intensità a questo punto viene utilizzata come RMT.

Procedure di imaging RM: la risonanza magnetica verrà eseguita su un 3T SIEMENS MAGNETOM TrioTim syngo MR B17. Acquisiremo set di dati volumetrici con una risoluzione di 1 mm comprendente un'immagine pesata in T1 per la determinazione del sito di stimolazione (ADNI-MPRAGE, 10 minuti, 192 sezioni sagittali, spessore 1 mm, TR 2300 ms, TE 2,98 ms), sequenze di recupero dell'inversione attenuate dal fluido (FLAIR assiale, 3,5 minuti, 60 sezioni, spessore 2 mm, angolo di inversione 150 gradi, TR 900 ms, TE 70 ms) per la localizzazione dell'infarto e la quantificazione del volume dell'infarto seguita da due sequenze fMRI in stato di riposo di 10 minuti (BOLD MOSAIC 64, 10 minuti, 34 fette, spessore 4 mm, angolo di rotazione di 90 gradi, TR 1810 ms, TE 30 ms) e una sequenza di diffusione di 10 minuti (63 fette, spessore 2 mm, TR 8400 ms, TE 90 ms, 64 direzioni)

Strumenti di misura e di studio

Il presente studio utilizzerà tre test di funzione linguistica elementare come variabili di risultato primarie (fluidità verbale, comprensione e denominazione delle immagini) per le quali esistono norme confrontabili per età per tutte le lingue (inglese, francese e tedesco) dei paesi partecipanti. Le batterie di test specifici per la lingua e il Bilingual Aphasia Test (BAT) saranno utilizzati come misure di esito secondarie e per la classificazione dei tipi di afasia.

In assenza di un singolo test per il deficit afasico convalidato in tutte e tre le lingue, le misure del deficit afasico saranno considerate solo come misure di esito secondarie. Ogni partecipante verrà valutato con una batteria di test comunemente utilizzata dalla maggior parte dei logopedisti e logopedisti nelle lingue corrispondenti: l'Aachen Aphasia Test (AAT) in tedesco; il Protocole Montréal-Toulouse 86 (MT) in francese; e la Western Aphasia Battery (WAB) in inglese. I test verranno ripetuti 1 e 30 giorni dopo l'ultima seduta di trattamento. Inoltre verrà utilizzato il Bilingual Aphasia Test (BAT), al fine di convalidare la sua sensibilità ai cambiamenti rilevati nelle prestazioni linguistiche durante il recupero dall'afasia per studi futuri.

Inoltre, verranno eseguiti i seguenti esami:

Test iniziale (basale) - prima del trattamento: questionario demografico (inclusa l'istruzione) e anamnesi, esame neurologico, test cognitivi (MoCA), NIHSS, CETI, indice di Barthel, scala Rankin modificata Dopo ogni sessione di trattamento: valutazione degli eventi avversi (AE) ed eventi avversi gravi (SAE) 1 e 30 giorni dopo l'ultima sessione di trattamento: esame neurologico, test cognitivi (MoCA), NIHSS, indice di efficacia comunicativa (CETI), indice di Barthel, scala Rankin modificata.

Piano di analisi dei dati

Ipotesi primaria:

1 - I I pazienti trattati con qualsiasi tipo di stimolazione cerebrale non invasiva mostreranno un aumento significativamente maggiore nei punteggi di denominazione delle immagini, token-test o fluenza verbale semantica rispetto a qualsiasi paziente trattato con simulazione a 1 giorno e 30 giorni dopo l'ultima sessione di terapia

1 - II tDCS non sarà inferiore a rTMS ma superiore alla stimolazione fittizia per quanto riguarda gli effetti del trattamento a 1 giorno e 30 giorni dopo l'ultima sessione di terapia

1. - III Non ci saranno differenze nella frequenza di AE/SAE tra i gruppi di trattamento

   Ipotesi secondaria:

2. - I Entrambi i gruppi di trattamento mostreranno un aumento maggiore nei punteggi dei test globali rispetto ai gruppi fittizi a 1 giorno e 30 giorni dopo l'ultimo trattamento.

2 - II I pazienti con lesioni nel territorio MCA anteriore (gangli frontali e basali) mostreranno maggiori effetti del trattamento nella fluenza verbale rispetto ai pazienti con lesioni nel territorio MCA posteriore a 1 giorno dall'ultima sessione.

2 - III I pazienti con lesioni nel territorio della MCA posteriore (temporo-parietale) mostreranno maggiori effetti del trattamento nel Token test rispetto ai pazienti con lesioni nel territorio della MCA anteriore a 1 giorno dall'ultima seduta.

2 - IV Ci sarà un'influenza differenziale dell'attenzione, del tempo al trattamento, della localizzazione dell'infarto e del bilinguismo sul miglioramento della denominazione delle immagini, del token-test e della fluidità verbale semantica nei tre gruppi di trattamento.

2 - V Le serie temporali delle fluttuazioni del segnale BOLD misurate nella parte triangolare del giro frontale inferiore destro saranno valori di anisotropia frazionaria 2-VI nei tratti di fibre transcallosali tra le aree linguistiche primarie saranno correlate con il miglioramento delle misure di esito clinico.

Al fine di testare queste ipotesi, le seguenti variabili di esito primario saranno derivate dalle misure di esito primario: differenza tra i punteggi del test di fluenza verbale semantica al basale e 1 e 30 giorni dopo il completamento del periodo di trattamento (dSF1, dSF30), differenza tra punteggi del test di denominazione delle immagini al basale e 1 e 30 giorni dopo il completamento del periodo di trattamento (dPN1, dPN30), differenza tra i punteggi del test Token al basale e 1 e 30 giorni dopo il completamento del periodo di trattamento (dTT1, dTT30) e un numero cumulativo di AE e SAE durante 10 giorni di terapia (AE1) e durante il periodo di follow-up di 30 giorni (AE30).

Le variabili di esito secondarie saranno: Differenza percentuale dei punteggi del test di afasia globale ai follow-up (1 e 30 giorni dopo il completamento del periodo di trattamento) rispetto al basale (dAT1, dAT30). Le variabili di stratificazione saranno TRT: trattamento (livelli: qualsiasi stimolazione, sham), STT: tipo di stimolazione (livelli: rTMS, tDCS, sham) e LOC: localizzazione dell'infarto (livelli: MCA-ant, MCA-post).

I test statistici pianificati per le variabili di esito primarie e secondarie sono ANOVA per gli effetti tra gruppi con le rispettive variabili di stratificazione come fattori richiesti da ciascuna delle ipotesi. Sarà accettato un livello di significatività di P<0,01 corretto per confronti multipli.

È stato dimostrato che le variabili confondenti: sesso, età, intelligenza, stato socioeconomico e tipo di afasia sono correlate con la gravità iniziale dell'afasia ma NON con il recupero. Controlleremo quindi queste variabili mediante randomizzazione. Analisi multivariata: utilizzeremo la regressione multipla per verificare se il tempo di inizio della terapia dopo l'ictus, l'attenzione, il bilinguismo e la posizione dell'infarto sono correlati in modo differenziale con il recupero nei gruppi di trattamento.

I dati fMRI in stato di riposo saranno analizzati seguendo un protocollo precedentemente pubblicato per la connettività funzionale nelle reti linguistiche. Le serie temporali delle fluttuazioni del segnale BOLD all'interno del giro frontale inferiore destro (pars triangularis, regione seme) saranno correlate con le fluttuazioni del segnale nella materia grigia non infartuata dell'emisfero sinistro su base voxel per voxel utilizzando il toolbox MATLAB per la connettività funzionale implementata nell'SPM. Ci aspettiamo che la connettività interemisferica del giro frontale inferiore destro con la corteccia linguistica dell'emisfero sinistro sia maggiore in quei pazienti che mostreranno la massima risposta alla terapia.

I dati di Diffusion Tensor Imaging saranno analizzati seguendo il nostro protocollo precedentemente stabilito. Le fibre transcallosali saranno tracciate tra le regioni linguistiche primarie omotopiche in entrambi gli emisferi e l'anisotropia frazionaria sarà misurata all'interno di quei fasci di fibre tracciati come marcatore surrogato dell'integrità del tratto di fibra come precedentemente descritto. I valori di FA saranno quindi correlati con le misure di esito clinico primario in ciascun gruppo di trattamento per verificare l'ipotesi che l'integrità del tratto di fibre predice la risposta terapeutica.