Ikke-invasiv gentagen terapeutisk stimulering til genopretning af afasi (NORTHSTAR)

Mål 1: At teste hypotesen om, at enhver form for ikke-invasiv hjernestimulering i kombination med konventionel SLT resulterer i bedre afasigenopretning 1 og 30 dage efter endt behandling end SLT med simuleret stimulering.

Formål 2: At teste hypotesen om, at tDCS i kombination med SLT er ikke ringere end rTMS i kombination med SLT, men begge er SLT overlegne med simuleret stimulering.

Mål 3: At teste hypotesen om, at der ikke vil være nogen forskel i hyppigheden af ​​uønskede hændelser mellem behandlingsgrupperne.

Mål 4: At teste hypotesen om, at der er en differentieret indflydelse af opmærksomhed, tid til behandling, infarktplacering og tosprogethed på behandlingseffekten.

Formål 5: At teste hypotesen om, at omfanget af funktionel og strukturel forbindelse mellem stimulationsstedet over den trekantede del af højre inferior frontal gyrus og venstre hemisfære primære sprogcentre bestemmer effektiviteten af ​​terapien.

Beskrivelse af undersøgelsespopulationen

Yderligere oplysninger: Berettigelseskriterierne er blevet udvalgt således, at den resulterende undersøgelsespopulation vil afspejle en typisk klinisk population af afasipatienter. Slagtilfælde og afasitype er således ikke inklusions- eller eksklusionskriterier, men vil blive dokumenteret for at sikre en ensartet fordeling mellem behandlingsgrupper og give mulighed for subgruppeanalyse.

Studere design

Yderligere information: Alle patienter vil modtage 45 minutters modelorienteret individualiseret afasiterapi administreret af en certificeret terapeut og fokuseret på de individuelle specifikke sproglige problemer som bestemt af det terapeutiske team i henhold til SLTs bedste praksis retningslinjer.

Stimuleringsprocedure

Transkraniel magnetisk stimulation (TMS): Ved hjælp af en elektromagnetisk spole i form af 8-tal påføres et hurtigt skiftende (1Hz) magnetisk felt til kraniet over målstimuleringsstedet (Broca Areas homolog i den ikke-dominante halvkugle, ikke-dominant BA45). Ved en frekvens på 1 Hz har disse strømme vist sig at interferere med normal neuronal aktivitet ved at nedregulere den. Den undertrykkende effekt af 20 minutters 1Hz rTMS med en stimuleringsintensitet, der ville fremkalde muskelsammentrækninger (motorisk fremkaldte potentialer, MEP), når den påføres over den motoriske cortex (motorisk hviletærskel, RMT), varer omkring 45 minutter. SLT-sessioner vil blive givet umiddelbart efter stimuleringsproceduren. Til sham-stimulering vil spolen blive placeret over den inter-hemisfæriske fissur ved toppunktet, og stimulering vil blive udført med lav intensitet (10% RMT). Dette vil forårsage lignende hudfornemmelser som reel stimulation, men vil ikke fremkalde strømme i sprogrelevante områder.

Transkraniel jævnstrømsstimulering (tDCS): For tDCS placeres en 5 cm2 svampeelektrode (katode) over målområdet (Broca Areas homolog i den ikke-dominante halvkugle) og anoden på panden over det kontralaterale øje. En jævnstrøm på 2mA vil blive påført mellem elektroderne. En negativ strøm påført hjerneområdet under katoden vil forårsage et fald i hvilemembranpotentialet for de underliggende neuroner og dermed reducere deres excitabilitet. tDCS starter umiddelbart før SLT-sessionen og varer under hele sessionen. tDCS fremkalder kun en prikkende fornemmelse på huden, når den tændes og slukkes. Til simuleret stimulering vil strømmen blive tændt i 30 sekunder for at fremkalde en typisk hudfornemmelse og derefter slukket i hele terapiens varighed. Det samme vil blive gjort i slutningen af ​​sessionen.

Lokalisering af stimulationssteder: Stimuleringssteder vil blive lokaliseret ved hjælp af en modifikation af overfladeafstandsmålingsmetoden (SDM). Studiecentre vil sende patientens T1-vægtede MRI til det studiekoordinerende center. Overfladegengivelser af MRI genereres ved hjælp af 3D-værktøjet. Referenceforanstaltninger i forhold til nasion-inion-linjen vil blive identificeret på disse rekonstruktioner og sendt til det deltagende center. Den person, der forbereder stimulationen, kan verificere afstandene på den rigtige patients hoved og bestemme det respektive stimulationssted. Metoden har en nøjagtighed på ca. 8 mm til lokalisering af Brocas område sammenlignet med neuronavigation. Efter at have designet undersøgelsen med bred og omkostningseffektiv anvendelighed i tankerne, valgte vi denne tilgang, selvom centrene har avanceret neuronavigation tilgængelig.

Bestemmelse af hvilemotorisk tærskel (RMT): RMT vil blive defineret iterativt som tidligere beskrevet over højre M1 forud for hver behandlingssession. Inden for M1 vil den position, der fremkalder den højeste MEP-amplitude i venstre første dorsale interosseus-muskel (FDI) med 80 % eller højere stimulatoroutput blive opretholdt, og stimulationsintensiteten vil blive reduceret først i 5 % intervaller indtil mindre end 5 på hinanden følgende MEP'er med amplitude større 50 µV i 10 stimulationsforsøg opnås. Stimuleringsintensiteten vil derefter blive sat op i 5 % intervaller, indtil 5 på hinanden følgende MEP'er med amplitude større 50 µV i 10 stimulationsforsøg er opnået. Intensiteten på dette tidspunkt bruges som RMT.

MR billeddannelsesprocedurer: MR vil blive udført på en 3T SIEMENS MAGNETOM TrioTim syngo MR B17. Vi vil erhverve volumetriske datasæt med 1 mm opløsning, der omfatter et T1-vægtet billede til bestemmelse af stimulationssted (ADNI-MPRAGE, 10 minutter, 192 sagittale skiver, 1 mm tykkelse, TR 2300 ms, TE 2,98 ms), væskedæmpede inversionsgendannelsessekvenser (aksial FLAIR, 3,5 minutter, 60 skiver, 2 mm tykkelse, vippevinkel 150 grader, TR 900ms, TE 70ms) til infarktlokalisering og kvantificering af infarktvolumen efterfulgt af to 10 minutters hviletilstand fMRI-sekvenser (BOLD MOSAIC 64, 340 minutter skiver, 4 mm tykkelse, 90 graders vippevinkel, TR 1810ms, TE 30ms) og en 10 minutters diffusionssekvens (63 skiver, 2 mm tykkelse, TR 8400ms, TE 90ms, 64 retninger)

Målinger og undersøgelsesinstrumenter

Nærværende undersøgelse vil bruge tre test af elementær sprogfunktion som primære udfaldsvariable (verbal flydende, forståelse og billednavngivning), for hvilke der findes sammenlignelige aldersmatchede normer for alle sprog (engelsk, fransk og tysk) i de deltagende lande. Sprogspecifikke testbatterier samt den tosprogede afasitest (BAT) vil blive brugt som sekundære resultatmål og til klassificering af afasityper.

I mangel af en enkelt test for afasisvækkelse valideret på alle tre sprog, vil mål for afasisvækkelse kun blive betragtet som sekundære resultatmål. Hver deltager vil blive vurderet med et testbatteri, der almindeligvis bruges af de fleste tale- og sprogterapeuter på de tilsvarende sprog: Aachen Aphasia Test (AAT) på tysk; protokollen Montréal-Toulouse 86 (MT) på fransk; og Western Aphasia Battery (WAB) på engelsk. Testene vil blive gentaget 1 og 30 dage efter sidste behandlingssession. Derudover vil den tosprogede afasitest (BAT) blive brugt for at validere dens følsomhed over for påviste ændringer i sproglige præstationer under afasigendannelse til fremtidige undersøgelser.

Derudover vil følgende test blive udført:

Indledende test (baseline) - før behandling: Demografi (herunder uddannelse) og sygehistorie spørgeskema, neurologisk undersøgelse, kognitiv test (MoCA), NIHSS, CETI, Barthel Index, modificeret Rankin-skala Efter hver behandlingssession: Vurdering af uønskede hændelser (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) 1 og 30 dage efter sidste behandlingssession: Neurologisk undersøgelse, kognitiv test (MoCA), NIHSS, Communicative Effectiveness Index (CETI), Barthel Index, modificeret Rankin-skala.

Dataanalyseplan

Primær hypotese:

1 - I Patienter behandlet med enhver form for ikke-invasiv hjernestimulering vil vise en signifikant større stigning i billednavngivning, token-test eller semantisk verbal flydende score end nogen sham-behandlede patienter 1 dag og 30 dage efter sidste behandlingssession

1 - II tDCS vil ikke være ringere end rTMS, men bedre end simuleret stimulering med hensyn til behandlingseffekter 1 dag og 30 dage efter sidste behandlingssession

1. - III Der vil ikke være nogen forskel i hyppigheden af ​​AE/SAE mellem behandlingsgrupper

   Sekundær hypotese:

2. - I Begge behandlingsgrupper vil vise en større stigning i de globale testresultater end sham-grupper 1 dag og 30 dage efter sidste behandling.

2 - II Patienter med læsioner i det anteriore MCA-territorium (frontale og basale ganglier) vil vise større behandlingseffekter i verbal flydende end patienter med læsioner i det posteriore MCA-territorium 1 dag efter sidste session.

2 - III Patienter med læsioner i det posteriore MCA-territorium (temporo-parietal) vil vise større behandlingseffekter i Token-test end patienter med læsioner i det anteriore MCA-territorium 1 dag efter sidste session.

2 - IV Der vil være forskellig indflydelse af opmærksomhed, tid til behandling, infarktplacering og tosprogethed på forbedringen i billednavngivning, token-test og semantisk verbal flydende i de tre behandlingsgrupper.

2 - V Tidsrækker af BOLD-signalsvingninger målt i den trekantede del af den højre nedre frontale gyrus vil være 2-VI fraktioneret anisotropi værdier i transcallosale fiberkanaler mellem primære sprogområder vil blive korreleret med forbedring i kliniske resultatmål.

For at teste disse hypoteser vil følgende primære udfaldsvariable blive udledt fra de primære udfaldsmål: forskel mellem semantiske verbale flydende testresultater ved baseline og og 1 og 30 dage efter afslutning af behandlingsperioden (dSF1, dSF30), forskel mellem billednavngivningstestresultater ved baseline og 1 og 30 dage efter afslutning af behandlingsperioden (dPN1, dPN30), forskel mellem Token-testresultater ved baseline og 1 og 30 dage efter afslutning af behandlingsperioden (dTT1, dTT30) og et kumulativt tal af AE og SAE i løbet af 10 dages behandling (AE1) og i løbet af 30 dages opfølgningsperiode (AE30).

Sekundære udfaldsvariabler vil være: Procentforskel af globale afasitestscore ved opfølgninger (1 og 30 dage efter afslutning af behandlingsperioden) i forhold til baseline (dAT1, dAT30). Stratifikationsvariablerne vil være TRT: behandling (niveauer: enhver stimulation, sham), STT: stimulationstype (niveauer: rTMS, tDCS, sham) og LOC: infarktplacering (niveauer: MCA-ant, MCA-post).

Planlagte statistiske test for primære og sekundære udfaldsvariable er ANOVA for mellem gruppeeffekter med de respektive stratifikationsvariabler som faktorer som krævet af hver af hypoteserne. Et signifikansniveau på P<0,01 korrigeret for flere sammenligninger vil blive accepteret.

Forstyrrende variabler: køn, alder, intelligens, socioøkonomisk status og afasitype har vist sig at korrelere med initial afasisværhed, men IKKE med bedring. Vi vil således kontrollere for disse variable ved randomisering. Multivariat analyse: Vi vil bruge multipel regression til at teste, om tidspunktet for behandlingsstart efter slagtilfælde, opmærksomhed, tosprogethed og infarktlokation er differentielt korreleret med restitution i behandlingsgrupperne.

fMRI-data i hviletilstand vil blive analyseret efter en tidligere offentliggjort protokol for funktionel tilslutning i sprognetværk. Tidsrækker af BOLD-signalsvingninger inden for højre inferior frontal gyrus (pars triangularis, frøregion) vil blive korreleret med signaludsving i den ikke-infarkterede grå substans i venstre hjernehalvdel på voxel for voxel basis ved hjælp af MATLAB værktøjskassen til implementeret funktionel forbindelse i SPM. Vi forventer, at den interhemisfæriske forbindelse mellem den højre inferior frontale gyrus med venstre hjernehalvdel er højere hos de patienter, som vil vise den største respons på terapi.

Diffusion Tensor Imaging-data vil blive analyseret efter vores tidligere etablerede protokol. Transcallosale fibre vil blive sporet mellem homotopiske primære sprogregioner i begge halvkugler, og fraktioneret anisotropi vil blive målt inden for disse sporede fiberbundter som surrogatmarkør for fiberkanalintegritet som tidligere beskrevet. FA-værdier vil derefter blive korreleret med kliniske primære resultatmål i hver behandlingsgruppe for at teste hypotesen om, at fiberkanalens integritet forudsiger terapeutisk respons.