Estimulação Terapêutica Repetida NÃO Invasiva para Recuperação de Afasia (NORTHSTAR)

Objetivo 1: Testar a hipótese de que qualquer tipo de estimulação cerebral não invasiva em combinação com SLT convencional resulta em melhor recuperação da afasia em 1 e 30 dias após o término do tratamento do que SLT com estimulação simulada.

Objetivo 2: Testar a hipótese de que tDCS em combinação com SLT não é inferior a rTMS em combinação com SLT, mas ambos são superiores a SLT com estimulação simulada.

Objetivo 3: Testar a hipótese de que não haverá diferença na frequência de eventos adversos entre os grupos de tratamento.

Objetivo 4: Testar a hipótese de que existe uma influência diferencial de atenção, tempo para tratamento, localização do infarto e bilinguismo no efeito do tratamento.

Objetivo 5: Testar a hipótese de que a extensão da conectividade funcional e estrutural entre o local de estimulação sobre a parte triangular do giro frontal inferior direito e os centros primários de linguagem do hemisfério esquerdo determina a eficácia da terapia.

Descrição da população do estudo

Informações adicionais: Os critérios de elegibilidade foram selecionados de forma que a população do estudo resultante reflita uma população clínica típica de pacientes com AVC afásico. A localização do AVC e o tipo de afasia não são, portanto, critérios de inclusão ou exclusão, mas serão documentados para garantir uma distribuição semelhante entre os grupos de tratamento e permitir a análise de subgrupos.

Design de estudo

Informações adicionais: Todos os pacientes receberão 45 minutos de terapia de afasia individualizada orientada por modelo, administrada por um terapeuta certificado e focada nos problemas linguísticos específicos do indivíduo, conforme determinado pela equipe terapêutica de acordo com as diretrizes de melhores práticas da SLT.

Procedimento de estimulação

Estimulação magnética transcraniana (TMS): Usando uma bobina eletromagnética em forma de figura de 8, um campo magnético de rápida mudança (1 Hz) é aplicado ao crânio sobre o local de estimulação alvo (homólogo da área de Broca no hemisfério não dominante, BA45). A uma frequência de 1 Hz, essas correntes demonstraram interferir na atividade neuronal normal, regulando-a negativamente. O efeito supressor de 20 minutos de 1Hz rTMS com uma intensidade de estimulação que provocaria contrações musculares (potenciais evocados motores, MEP) quando aplicado sobre o córtex motor (limiar motor em repouso, RMT) dura cerca de 45 minutos. As sessões de SLT serão dadas imediatamente após o procedimento de estimulação. Para simulação de estimulação, a bobina será colocada sobre a fissura inter-hemisférica no vértice e a estimulação será realizada com baixa intensidade (10% RMT). Isso causará sensações na pele semelhantes às da estimulação real, mas não induzirá correntes em áreas relevantes da linguagem.

Estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS): Para tDCS, um eletrodo de esponja de 5 cm2 (cátodo) será colocado sobre a área alvo (homólogo da área de Broca no hemisfério não dominante) e o ânodo na testa sobre o olho contralateral. Uma corrente contínua de 2mA será aplicada entre os eletrodos. Uma corrente negativa aplicada à área do cérebro sob o cátodo causará uma diminuição no potencial de repouso da membrana dos neurônios subjacentes, reduzindo assim sua excitabilidade. tDCS começará imediatamente antes da sessão SLT e durará durante toda a sessão. tDCS só evoca uma sensação de formigamento na pele quando ligado e desligado. Para estimulação simulada, a corrente será ligada por 30 segundos para provocar uma sensação típica da pele e depois desligada durante a terapia. O mesmo será feito no final da sessão.

Localização de locais de estimulação: Os locais de estimulação serão localizados usando uma modificação do método de medição de distância de superfície (SDM). Os centros de estudo enviarão a ressonância magnética ponderada em T1 do paciente para o centro coordenador do estudo. As renderizações de superfície da ressonância magnética serão geradas usando a ferramenta 3D. Medidas de referência relativas à linha nasion-inion serão identificadas nessas reconstruções e enviadas ao centro participante. A pessoa que prepara a estimulação pode verificar as distâncias na cabeça do paciente real e determinar o respectivo local de estimulação. O método tem uma precisão de aprox. 8 mm para localizar a Área de Broca quando comparado à neuronavegação. Tendo planejado o estudo tendo em mente uma aplicabilidade ampla e econômica, escolhemos essa abordagem, embora os centros tenham neuronavegação avançada disponível.

Determinação do limiar motor de repouso (RMT): O RMT será definido iterativamente conforme descrito anteriormente no M1 direito antes de cada sessão de tratamento. Dentro de M1, a posição que provoca a maior amplitude de MEP no primeiro músculo interósseo dorsal esquerdo (FDI) com 80% ou mais de saída do estimulador será mantida e a intensidade da estimulação será reduzida primeiro em intervalos de 5% até menos de 5 MEPs consecutivos com amplitude maiores 50µV em 10 tentativas de estimulação são obtidos. A intensidade da estimulação será então configurada em intervalos de 5% até que sejam obtidos 5 MEPs consecutivos com amplitude maior que 50µV em 10 tentativas de estimulação. A intensidade neste ponto é usada como RMT.

Procedimentos de imagem de ressonância magnética: A ressonância magnética será realizada em um 3T SIEMENS MAGNETOM TrioTim syngo MR B17. Adquiriremos conjuntos de dados volumétricos com resolução de 1 mm compreendendo uma imagem ponderada em T1 para determinação do local de estimulação (ADNI-MPRAGE, 10 minutos, 192 cortes sagitais, espessura de 1 mm, TR 2300 ms, TE 2,98 ms), sequências de recuperação de inversão atenuada por fluido (axial FLAIR, 3,5 minutos, 60 fatias, 2 mm de espessura, flip angle 150 graus, TR 900ms, TE 70ms) para localização do infarto e quantificação do volume do infarto seguido por duas sequências de fMRI em estado de repouso de 10 minutos (BOLD MOSAIC 64, 10 minutos, 34 fatias, 4 mm de espessura, ângulo de inclinação de 90 graus, TR 1810 ms, TE 30 ms) e uma sequência de difusão de 10 minutos (63 fatias, 2 mm de espessura, TR 8400 ms, TE 90 ms, 64 direções)

Medições e instrumentos de estudo

O presente estudo usará três testes de função de linguagem elementar como variáveis ​​de resultado primário (fluência verbal, compreensão e nomeação de figuras) para os quais existem normas comparáveis ​​de acordo com a idade para todos os idiomas (inglês, francês e alemão) dos países participantes. Baterias de testes específicos de linguagem, bem como o Teste de Afasia Bilíngüe (BAT) serão usados ​​como medidas de resultados secundários e para classificação dos tipos de afasia.

Na ausência de um único teste para comprometimento afásico validado nos três idiomas, as medidas de comprometimento afásico serão consideradas apenas como medidas de resultados secundários. Cada participante será avaliado com uma bateria de testes comumente utilizada pela maioria dos fonoaudiólogos nos respectivos idiomas: o Aachen Aphasia Test (AAT) em alemão; o Protocole Montréal-Toulouse 86 (MT) em francês; e a Western Aphasia Battery (WAB) em inglês. Os testes serão repetidos 1 e 30 dias após a última sessão de tratamento. Além disso, o Teste de Afasia Bilíngüe (BAT) será usado, a fim de validar sua sensibilidade para detectar alterações no desempenho da linguagem durante a recuperação da afasia para estudos futuros.

Além disso, serão realizados os seguintes testes:

Teste inicial (linha de base) - antes do tratamento: Dados demográficos (incluindo educação) e questionário de histórico médico, Exame neurológico, teste cognitivo (MoCA), NIHSS, CETI, Índice de Barthel, escala modificada de Rankin Após cada sessão de tratamento: Avaliação de eventos adversos (AE) e eventos adversos graves (SAE) 1 e 30 dias após a última sessão de tratamento: exame neurológico, teste cognitivo (MoCA), NIHSS, Índice de eficácia comunicativa (CETI), Índice de Barthel, escala de Rankin modificada.

Plano de análise de dados

Hipótese primária:

1 - I Os pacientes tratados com qualquer tipo de estimulação cerebral não invasiva apresentarão um aumento significativamente maior na nomeação de figuras, no teste de fichas ou nas pontuações de fluência verbal semântica do que qualquer paciente com tratamento simulado em 1 dia e 30 dias após a última sessão de terapia

1 - II tDCS não será inferior ao rTMS, mas superior à estimulação simulada em relação aos efeitos do tratamento em 1 dia e 30 dias após a última sessão de terapia

1. - III Não haverá diferença na frequência de AE/SAE entre os grupos de tratamento

   Hipótese secundária:

2. - I Ambos os grupos de tratamento mostrarão um aumento maior nas pontuações do teste global do que os grupos simulados em 1 dia e 30 dias após o último tratamento.

2 - II Pacientes com lesões no território MCA anterior (gânglios frontais e da base) apresentarão maiores efeitos do tratamento na fluência verbal do que pacientes com lesões no território MCA posterior 1 dia após a última sessão.

2 - III Pacientes com lesões no território posterior da MCA (temporo-parietal) apresentarão maiores efeitos do tratamento no Token test do que pacientes com lesões no território anterior da MCA 1 dia após a última sessão.

2 - IV Haverá influência diferencial de atenção, tempo para tratamento, localização do infarto e bilinguismo na melhora da nomeação de figuras, token-test e fluência verbal semântica nos três grupos de tratamento.

2 - V séries temporais de flutuações do sinal BOLD medidas na parte triangular do giro frontal inferior direito serão 2 - VI valores de anisotropia fracional em tratos de fibras transcalosas entre áreas primárias da linguagem serão correlacionados com a melhora nas medidas de resultados clínicos.

Para testar essas hipóteses, as seguintes variáveis ​​de resultado primário serão derivadas das medidas de resultado primário: diferença entre as pontuações do teste de fluência verbal semântica na linha de base e 1 e 30 dias após a conclusão do período de tratamento (dSF1, dSF30), diferença entre pontuações do teste de nomeação de imagens na linha de base e 1 e 30 dias após a conclusão do período de tratamento (dPN1, dPN30), diferença entre as pontuações do teste Token na linha de base e 1 e 30 dias após a conclusão do período de tratamento (dTT1, dTT30) e um número cumulativo de AE ​​e SAE durante 10 dias de terapia (AE1) e durante o período de seguimento de 30 dias (AE30).

As variáveis ​​de resultados secundários serão: Diferença percentual das pontuações do teste de afasia global nos acompanhamentos (1 e 30 dias após a conclusão do período de tratamento) em relação à linha de base (dAT1, dAT30). As variáveis ​​de estratificação serão TRT: tratamento (níveis: qualquer estimulação, sham), STT: tipo de estimulação (níveis: rTMS, tDCS, sham) e LOC: localização do infarto (níveis: MCA-ant, MCA-post).

Os testes estatísticos planejados para variáveis ​​de resultados primários e secundários são ANOVA para efeitos entre grupos com as respectivas variáveis ​​de estratificação como fatores conforme exigido por cada uma das hipóteses. Será aceito um nível de significância de P<0,01 corrigido para comparações múltiplas.

Variáveis ​​de confusão: sexo, idade, inteligência, status socioeconômico e tipo de afasia mostraram correlação com a gravidade inicial da afasia, mas NÃO com a recuperação. Assim, controlaremos essas variáveis ​​por randomização. Análise multivariada: Usaremos a regressão múltipla para testar se o tempo de início da terapia após o AVC, a atenção, o bilinguismo e a localização do infarto estão diferencialmente correlacionados com a recuperação nos grupos de tratamento.

Os dados de fMRI em estado de repouso serão analisados ​​seguindo um protocolo publicado anteriormente para conectividade funcional em redes de idiomas. Séries temporais de flutuações de sinal BOLD dentro do giro frontal inferior direito (pars triangularis, região de semente) serão correlacionadas com flutuações de sinal na substância cinzenta não infartada do hemisfério esquerdo voxel por voxel usando a caixa de ferramentas MATLAB para conectividade funcional implementada em SPM. Esperamos que a conectividade inter-hemisférica do giro frontal inferior direito com o córtex de linguagem do hemisfério esquerdo seja maior naqueles pacientes que apresentarão a maior resposta à terapia.

Os dados do Diffusion Tensor Imaging serão analisados ​​seguindo nosso protocolo previamente estabelecido. Fibras transcalosais serão traçadas entre as regiões homotópicas da linguagem primária em ambos os hemisférios e a anisotropia fracional será medida dentro desses feixes de fibras rastreadas como marcador substituto da integridade do trato de fibras, conforme descrito anteriormente. Os valores de FA serão então correlacionados com as medidas de resultados primários clínicos em cada grupo de tratamento para testar a hipótese de que a integridade do trato de fibra prediz a resposta terapêutica.